表观遗传治疗
表观遗传治疗（Epigenetic Therapy）是一种通过药物干预细胞内的“表观遗传机器”，以逆转病理性基因表达模式的治疗策略。与传统的基因疗法不同，它不改变 DNA 序列，而是针对 DNA 甲基化、组蛋白修饰及染色质重塑等可逆过程进行修饰。其核心逻辑在于通过重塑染色质的开放性，重新激活被错误沉默的抑癌基因或压制致癌驱动因子。目前，表观遗传治疗已在血液肿瘤及软组织肉瘤（如 滑膜肉瘤）中取得显著进展，并正成为 TCR-T 细胞疗法 增效减毒的重要辅助手段。
分子机制：重构转录稳态
表观遗传治疗通过调节染色质的“物理可及性”和“化学标签”来实现对基因组的精确指挥。
- DNA 去甲基化 (DNMT 抑制)： 阻断 DNA 甲基转移酶，使原本被甲基“封印”的抑癌基因（如 p16, MLH1）重新开放，恢复正常的细胞周期检查点。
- 组蛋白乙酰化重塑 (HDAC 抑制)： 提高组蛋白乙酰化水平，松弛浓缩的染色质结构。这不仅激活转录，还能改变细胞的免疫原性。
- 拮抗失衡修复 (EZH2 抑制)： 在 BAF 复合物 缺陷的肿瘤（如滑膜肉瘤）中，抑制 PRC2 核心组分 EZH2，可降低 H3K27me3 抑制水平，实现合成致死效应。
临床景观：代表性药物与适应症对比
| 药物类别 | 通用名示例 | 2025 核心适应症/价值 |
|---|---|---|
| EZH2 抑制剂 | 他泽司他 (Tazemetostat) | 上皮样肉瘤、滑膜肉瘤、滤泡性淋巴瘤。针对 BAF 缺陷肿瘤的合成致死先锋。 |
| DNMT 抑制剂 | 阿扎胞苷, 地西他滨 | MDS, AML。作为免疫启动药物，诱导 CTA（如 NY-ESO-1）表达。 |
| HDAC 抑制剂 | 西达本胺, 罗米地辛 | T 细胞淋巴瘤、乳腺癌。增强免疫突触形成，改善免疫微环境。 |
治疗策略：表观遗传作为“免疫启动器”
现代肿瘤学正将表观遗传治疗视为多模态治疗的“催化剂”：
- 诱导抗原暴露： 许多 癌-睾丸抗原 在肿瘤中由于部分甲基化而表达不足。利用表观药物预处理（Priming），可以显著提升 NY-ESO-1 等靶标的水平，从而增强 TCR-T 细胞疗法 的杀伤效力。
- 逆转肿瘤耗竭： 表观遗传药物可重塑 T 细胞自身的染色质开放性，防止其过快进入“耗竭态”，提高过继性免疫治疗的持久性。
- 克服获得性耐药： 针对激酶抑制剂产生的非突变耐药，通过表观药物重塑转录网络已成为 2025 年临床探索的热点方案。
关键关联概念
- 合成致死： EZH2 抑制剂在 BAF 突变背景下的核心应用逻辑。
- H3K27me3： 表观遗传治疗最常试图降低的致癌“沉默标志”。
- TCR-T 联合治疗： 表观药物作为“前置引信”的临床范式。
- BAF & PRC2 拮抗： 表观遗传治疗旨在恢复的分子天平。
学术参考文献与权威点评
[1] Jones PA, Baylin SB. (2007). The Epigenomics of Cancer. Cell.
[学术点评]：该综述确立了肿瘤表观遗传异常作为治疗靶点的理论框架，是该领域的奠基性文献。
[2] Dawson MA, Kouzarides T. (2012). Cancer Epigenetics: From Mechanism to Therapy. Cell.
[学术点评]：系统论述了表观遗传药物从基础机制到临床转化的全路径，提出了针对“读、写、擦”机器的系统开发思路。
[3] Gounder M, et al. (2020). Tazemetostat in advanced epithelioid sarcoma: a phase 2 study. The Lancet Oncology.
[临床应用]：他泽司他的关键试验，证明了表观遗传驱动型肿瘤对特定小分子抑制剂的极端依赖性。