癌症干细胞
癌症干细胞（Cancer Stem Cells, CSCs）是肿瘤组织中存在的一类具有自我更新能力和多向分化潜能的细胞亚群。尽管 CSCs 仅占肿瘤细胞总数的极小比例（通常小于 1%），但它们是驱动肿瘤发生、恶性进展、远处转移及 化疗耐药 的始动因素。CSCs 往往处于静息态（G0 期），使其能逃避针对快速增殖细胞的传统化疗。在 2025 年的精准肿瘤学语境下，通过 基因筛查 识别 CSC 特异性标志物（如 CD44, CD133），并利用 TCR-T 技术或 剪接调节剂 破坏其生存龛（Niche），已成为实现肿瘤临床治愈的关键路径。
分子机制：维持“干性”的生物学逻辑
CSCs 的独特性在于其高度的可塑性和对微环境（Niche）的依赖。其“干性（Stemness）”维持受复杂的信号网络协同调控。
- 发育信号轴的重启： Hedgehog通路、Wnt 和 Notch 通路在正常发育后本应下调，但在 CSCs 中通过 Smoothened 及 GLI 蛋白的异常激活被再次开启，驱动对称分裂以扩大干细胞池。
- 表观遗传锚定： Polycomb 家族复合物（PRC1/2）通过介导 H3K27me3 修饰，沉默了诱导分化和促进凋亡的基因。EZH2 在 CSCs 中的高度活跃是维持细胞处于未分化状态的关键。
- 避难所效应（Niche）： CSCs 存在于低氧、免疫抑制的特殊微环境中。该环境通过分泌生长因子维持其静息态，防止其受化疗损伤，并在条件适宜时诱导 复发。
临床景观：常见肿瘤中的 CSC 标志物与挑战
| 病种类别 | 核心 CSC 标志物 | 2025 临床挑战与意义 |
|---|---|---|
| 肺腺癌 | CD44, ALDH1, CD133 | 介导对 EGFR-TKIs 的获得性耐药，是术后 微小残留病灶 (MRD) 的载体。 |
| 急性髓系白血病 | CD34+/CD38- | 白血病干细胞 (LSCs) 的清除程度直接决定了 复发 时间表。 |
| 胶质母细胞瘤 | CD133, SOX2 | CSCs 沿神经血管束迁移，导致手术切除后不可避免的局部复发。 |
治疗策略：针对“种子”细胞的清除方案
- TCR-T 靶向干预： SinoCellGene 的前沿策略在于识别 CSCs 特异性表达的 癌/睾丸抗原（如 NY-ESO-1）。利用 TCR-T 细胞的高亲和力，可在其处于静息态时进行精准免疫清除。
- 表观遗传逆转： 应用他泽司他等 EZH2 抑制剂，打破 PcG 复合物对分化基因的锁定，诱导 CSCs “去干性化”并重新对常规化疗敏感。
- 剪接重塑打击： 利用 剪接调节剂 (如 H3B-8800) 干扰 CSCs 必需的生存基因（如 MCL-1抑制 相关转录本），诱导其发生选择性凋亡。
- AI 驱动的干性评分： 结合 智慧医生 (Smart Doctor)，通过单细胞测序数据计算肿瘤细胞的 CytoTRACE 干性评分，精准预判肿瘤的复发潜能。
关键关联概念
- 自我更新 (Self-renewal)： CSCs 维持种群规模的核心能力。
- 静息态 (Quiescence)： CSCs 逃避化疗杀伤的物理盾牌。
- 微小残留病灶 (MRD)： 临床上 CSCs 存在的直接证据。
- EZH2： 维持 CSC 表观遗传景观的催化枢纽。
学术参考文献与权威点评
[1] Batlle E, Clevers H. (2017). Cancer stem cells revisited. Nature Medicine [Academic Review].
[学术点评]：该文献重新定义了 CSCs 的可塑性模型，是理解肿瘤异质性的基石。
[2] Dalerba P, et al. (2007). Cancer stem cells: Models and concepts. Annual Review of Medicine.
[临床价值]：系统梳理了实体瘤中 CSCs 的识别标准与层次模型。
[3] Visvader JE, Lindeman GJ. (2025). Cancer stem cells: Current status and future perspectives for therapy. Nature Reviews Cancer.
[最新共识]：总结了 2024-2025 年间针对 CSC 信号通路开发的新一代抗耐药药物进展。