莫利布雷塞
莫利布雷塞（Molibresib），研发代码为 GSK525762，是由 葛兰素史克**（GSK**）开发的一种口服、强效且具有竞争性的 BET抑制剂**（溴结构域和额外末端蛋白抑制剂）。该分子作为一种表观遗传调控剂，通过特异性结合 BET蛋白** 家族（包括 BRD2**、BRD3** 和 BRD4**）的溴结构域，阻断其识别组蛋白上的乙酰化标记。莫利布雷塞** 主要被探索用于治疗 NUT中线癌**、急性髓系白血病**（AML**）以及其他由 MYC** 癌基因驱动的晚期实体瘤。它是研究 表观遗传** 转录调控在肿瘤治疗中应用的核心候选药物之一。
作用机制：表观遗传“阅读器”的精准阻断
莫利布雷塞** 作为一种 BET抑制剂**，其核心机制在于干预细胞内蛋白质对基因组“乙酰化密码”的读取。
- 竞争性结合：该分子通过竞争性占据 BET 蛋白的 溴结构域**（Bromodomain），阻止其识别组蛋白 H3/H4** 上的乙酰化赖氨酸残基。
- 转录程序重塑：BET 蛋白（特别是 BRD4**）被从染色质上置换下来后，会导致招募 P-TEFb** 和 RNA聚合酶II** 的能力下降，从而下调 MYC**、BCL2** 等促癌基因的表达。
- NUT中线癌** 特异性：在携带 BRD4-NUT** 融合基因的肿瘤中，莫利布雷塞** 能打破由融合蛋白形成的超强增强子复合物，促使肿瘤细胞从增殖状态转变为分化状态。
核心临床研究与获益评估 (Phase 1/2)
| 研究适应症 | 主要临床终点/数据 | 临床评价 |
|---|---|---|
| NUT中线癌** | 部分患者实现快速缓解 (PR)。 | 展现了对该极难治性致死性肿瘤的针对性活性。 |
| 急性髓系白血病** | 骨髓原始细胞比例下降。 | 体现了在血液恶性肿瘤中调节细胞分化的潜力。 |
| 安全性数据 | 主要的 3 级以上不良反应包括 血小板减少**、贫血以及胃肠道毒性（恶心/呕吐）。 |
诊疗策略：从单药突破到联合增效
鉴于 BET抑制剂** 的治疗窗口较窄，2026 年的临床探索正向着更加精准和协同的方向演进：
- 间歇给药策略：为了缓解严重的 血小板减少**，临床常采用脉冲式给药方案，旨在让正常造血干细胞在治疗间期得以恢复。
- 联合 维奈克拉**：在 血液肿瘤** 中，通过下调 MCL1** 蛋白表达，莫利布雷塞** 能够显著增强 BCL2抑制剂** 的杀伤效力。
- MYC** 依赖型预筛选：研究建议通过检测肿瘤组织的 MYC** 表达强度或染色质乙酰化水平，来筛选最可能获益的优势人群。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Piha-Paul SA, et al. (2020). First-in-human study of molibresib** (GSK525762), a BET bromodomain inhibitor, in patients with NUT carcinoma and other solid tumors. Clinical Cancer Research**.
[权威点评]：该项早期研究初步定义了 莫利布雷塞** 在应对 NUT中线癌** 时的有效剂量范围及靶向响应。
[2] GSK Oncology Development Update (2024/2025). *Targeting bromodomain proteins in hematological malignancies.* GSK Pipeline Review**.[Academic Review]
[学术点评]：解析了 莫利布雷塞** 如何通过联合 标准疗法** 在高复发性白血病中克服 表观遗传** 耐药。