莫利布雷塞
莫利布雷塞（Molibresib），研发代码为 GSK525762，是由 葛兰素史克（GSK）开发的一种口服、强效且具有选择性的 BET抑制剂。该药物属于表观遗传调控剂，通过特异性地占据 BET蛋白（主要是 BRD2、BRD3 和 BRD4）的溴结构域结合口袋，阻断其识别组蛋白上的 乙酰化赖氨酸 标记。通过这种机制，莫利布雷塞 能够精准下调包括 MYC、BCL2 在内的多种致癌关键因子的表达。临床研究重点关注其在 NUT中线癌（NMC）、急性髓系白血病（AML）以及多种晚期实体瘤中的治疗潜力。
分子机制：表观遗传阅读器的竞争抑制
莫利布雷塞 的作用核心在于阻断肿瘤细胞内特定的转录起始程序，其分子路径如下：
- 识别阻断： 该分子模拟乙酰化赖氨酸的化学特征，高亲和力结合 BET 蛋白的 BD1 和 BD2 结构域。这使得 BET 蛋白（如 BRD4）无法锚定在染色质的 超级增强子 区域。
- 致癌基因沉默： BET 蛋白解离后，招募 RNA聚合酶II 的效率大幅下降，导致 MYC 等被视为“不可成药”靶点的癌基因转录水平显著降低。
- 针对 NMC 特异性： 在 NUT中线癌 中，该药能够瓦解由 BRD4-NUT 融合蛋白形成的超强转录复合物，诱导肿瘤细胞发生终末分化。
核心临床研究矩阵
| 研究队列 | 适应症/靶点特征 | 关键数据产出 |
|---|---|---|
| NCT01587703 | NUT中线癌 (NMC) 队列。 | 实现部分缓解 (PR) 且中位缓解持续时间优于既往化疗方案。 |
| 血液瘤扩展 | 复发难治性 AML 或 MDS。 | 观察到骨髓母细胞比例下降，并展现出对 MYC 轴心的抑制效应。 |
| 安全性特征 | 晚期肿瘤单药研究。 | 主要不良反应为 血小板减少、味觉改变及轻度胃肠道反应。 |
诊疗策略：从单药活性到联合增效
莫利布雷塞 的应用旨在通过表观遗传重塑为耐药患者提供新路径：
- 联合用药逻辑： 在血液肿瘤中，该药常探索与 维奈克拉 或 去甲基化药物 联用，利用 BET 抑制对促存活蛋白 MCL1 的下调作用来增强凋亡诱导效果。
- 剂量优化： 为应对 血小板减少 等剂量限制性毒性，临床多采用脉冲式给药（如给药 1 周停 1 周）以保障患者安全性。
- 生物标志物导向： 筛选 MYC 表达强度高的患者，是提升 莫利布雷塞 临床响应率的重要策略。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Piha-Paul SA, et al. (2020). First-in-human study of molibresib (GSK525762), a BET bromodomain inhibitor, in patients with NUT carcinoma and other solid tumors. Clinical Cancer Research.
[权威点评]：该项研究初步验证了莫利布雷塞在 NMC 领域的突破性，定义了该药在人类中的药代动力学特性。
[2] Postel-Vinay S, et al. (2019). Phase I/II study of the BET inhibitor molibresib in patients with NUT carcinoma and other solid tumours. Annals of Oncology.[Academic Review]
[学术点评]：总结了该分子作为表观遗传干预工具，在克服传统化疗耐药肿瘤中的科学地位。