BET抑制剂
BET抑制剂（溴结构域和额外末端蛋白抑制剂）是一类靶向 BET蛋白 家族的小分子表观遗传学药物。该蛋白家族包括 BRD2、BRD3、BRD4 和 BRDT，它们作为表观遗传“阅读器”，通过识别组蛋白上的乙酰化赖氨酸位点来调节关键致癌基因（如 MYC）和促炎因子的转录。进入 2026 年，BET抑制剂（如 Pelabresib）在 骨髓纤维化 及多种实体瘤的治疗中展现出显著的“疾病修饰”潜力，正成为继 JAK抑制剂 之后血液肿瘤领域的又一核心疗法。
分子机制：从读取器阻断到转录下调
BET抑制剂 的核心在于干扰蛋白质与染色质之间的信息传递：
- 溴结构域识别：BET 蛋白通过其溴结构域（Bromodomain）识别并结合组蛋白 H3 和 H4 上的 乙酰化赖氨酸 侧链。
- 竞争性占据：抑制剂分子模拟乙酰化赖氨酸的结构，占据 BRD4 等蛋白的结合口袋，使 BET 蛋白从染色质上解离。
- 靶基因失活：BET 蛋白解离后，招募 RNA聚合酶II 的能力下降，导致 MYC、BCL2 及促炎细胞因子（如 IL-6）的转录水平显著降低。
- 调节骨髓纤维化：通过抑制巨核细胞中 NF-κB 的活性，BET抑制剂 能够减少纤维化因子分泌，从而逆转 骨髓纤维化 的病理进程。
主要在研药物与临床应用矩阵
| 代表药物 | 核心靶向特性 | 主要研究适应症 |
|---|---|---|
| Pelabresib (CPI-0610) | 高选择性 BET 抑制 | 骨髓纤维化 (与芦可替尼联用)。 |
| Molibresib (GSK525762) | 广谱 BET 家族抑制 | NUT中线癌、小细胞肺癌。 |
| Birabresib (OTX015) | 早期开发先导分子 | 急性髓系白血病 (AML)、淋巴瘤。 |
| BMS-986158 | 强效小分子 BETi | 晚期实体瘤、多发性骨髓瘤。 |
诊疗策略：联合用药与毒性平衡
BET抑制剂 的临床开发重心正向协同增效与安全性优化转移：
- 协同效应 管理：在 骨髓纤维化 中，BET 抑制剂通过不同于 JAK 抑制剂的通路减少细胞增殖和纤维化。MANIFEST-2 研究证明联合方案在脾脏缩小（SVR35）方面具有显著优势。
- 血液学安全性：该类药物常见的副作用是 血小板减少。临床应用中需采取脉冲式给药（如给药 14 天停 7 天）来降低骨髓累积毒性。
- MYC 驱动型肿瘤选择：针对高表达 MYC 的侵袭性肿瘤，BET 抑制剂被视为具有突破性的靶向工具。
关键相关概念
- 表观遗传学：研究不改变 DNA 序列但改变基因表达的学科。
- BRD4：BET 家族中最核心的成员，与致癌转录起始密切相关。
- 溴结构域：蛋白分子中负责识别乙酰化信号的特定功能域。
- Pelabresib：目前临床进展最快、最有前景的 BET抑制剂 代表。
学术参考文献与权威点评
[1] Harrison CN, et al. (2024). Pelabresib in combination with ruxolitinib for Janus kinase inhibitor-naïve myelofibrosis (MANIFEST-2): a randomised, double-blind, phase 3 trial. The Lancet Haematology.
[权威点评]：该项三期临床研究确立了 BET抑制剂 联合方案在改善 骨髓纤维化 结局中的基石地位。
[2] Doroshow DB, et al. (2020). BET inhibitors: a novel class of epigenetic therapeutics. Expert Opinion on Investigational Drugs.[Academic Review]
[学术点评]：该综述深度解析了 BET抑制剂 在应对 MYC 驱动型耐药性方面的分子学潜力。