BMS-986158
BMS-986158 是一种由 百时美施贵宝（BMS）开发的口服、高活性、可逆性小分子 BET抑制剂。作为一种表观遗传调控药物，它通过竞争性结合 BET蛋白（包括 BRD2、BRD3 和 BRD4）的溴结构域，阻断其与乙酰化组蛋白的相互作用，从而精确下调 MYC 等致癌基因的转录。目前，BMS-986158 正处于针对 骨髓纤维化（MF）、急性髓系白血病（AML）以及多种晚期 实体瘤 的临床评价阶段，被认为是极具潜力的次世代表观遗传靶向疗法。
分子机制：重塑肿瘤转录图谱
BMS-986158 通过干预基因表达的“阅读”环节，实现对肿瘤细胞多维度的抑制：
- 溴结构域占据：该分子模拟乙酰化赖氨酸，以极高的亲和力占据 BET 蛋白的 BD1 和 BD2 结构域。这导致 BET 蛋白无法锚定在染色质的超增强子区域。
- 抑制 MYC 信号轴：作为一种泛 BET 抑制剂，它能够迅速下调 MYC 癌基因的表达。由于许多恶性肿瘤高度依赖 MYC 驱动增殖，这种抑制具有广泛的抗肿瘤活性。
- 促炎因子阻断：在 骨髓纤维化 中，该药通过抑制 NF-κB 相关的转录，减少 IL-6 等细胞因子的分泌，从而缓解系统性炎症症状。
- 协同 JAK2 抑制：临床前研究显示，BMS-986158 能够逆转 JAK抑制剂 耐药相关的转录程序，与 芦可替尼 联合应用具有显著的协同效应。
核心临床研究矩阵
| 研究名称/编号 | 目标适应症 | 关键临床产出 |
|---|---|---|
| NCT03936400 | 晚期 实体瘤 及淋巴瘤。 | 探索了耐受剂量，观察到初步的 MYC 表达下调证据。 |
| NCT04817007 | 骨髓纤维化 (MF) 联合治疗。 | 评估与 芦可替尼 联合应用的脾脏缓解率及安全性。 |
| 主要不良反应 | 常见 血小板减少、胃肠道毒性（腹泻、恶心）以及味觉障碍。 |
诊疗策略：脉冲式给药与毒性管理
应用 BMS-986158 时，临床方案设计的核心在于通过优化给药周期来平衡疗效与骨髓毒性：
- 间歇给药方案：为了减少 血小板减少 等血液学副作用，临床常采用脉冲式给药模式（例如给药 5 天停 2 天，或给药 14 天停 7 天），允许骨髓机能在间歇期恢复。
- 血液学监测：治疗期间需严密监测全血细胞计数，特别是针对老年或既往接受过多次化疗的 骨髓纤维化 患者。
- 联合增效路径：作为 BET抑制剂，它可作为 JAK抑制剂 疗效不佳时的叠加手段，旨在实现病理学意义上的骨髓纤维化逆转。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Doss D, et al. (2021). A Phase 1/2 study of BMS-986158 in patients with advanced solid tumors. Journal of Clinical Oncology.
[权威点评]：初步验证了该分子在高剂量暴露下的靶向抑制活性。
[2] Bristol Myers Squibb Pipeline Review (2025). *Epigenetic Modulation in Hematological Malignancies.* BMS Corporate Release.[Academic Review]
[学术点评]：总结了 BMS-986158 在协同 JAK2 通路阻断方面的分子学机制及其对疾病修饰的潜力。