BCL2抑制剂
BCL2 抑制剂（BCL2 Inhibitors）是一类通过模拟 BH3-only 蛋白 结构、诱导肿瘤细胞发生 细胞凋亡（Apoptosis）的 靶向药物。BCL2（B-cell lymphoma 2）是一种关键的 抗凋亡蛋白，在 慢性淋巴细胞白血病（CLL）、急性髓系白血病（AML）等多种 血液肿瘤 中高度表达。该类抑制剂通过特异性结合 BCL2 蛋白的 疏水结合口袋，释放被螯合的促凋亡因子，从而重启线粒体介导的死亡程序。代表性药物 维奈克拉（Venetoclax）的问世，彻底改变了 无化疗（Chemo-free）治疗血液癌症的临床范式。
分子机制：打破凋亡制衡
BCL2 抑制剂 的核心生物学价值在于其能够精准关闭肿瘤细胞的“不死盾牌”：
- 螯合促凋亡蛋白： 在肿瘤细胞中，BCL2 过表达并螯合了 BIM 等 促凋亡蛋白，阻止其激活死亡信号。
- BH3 模拟竞争： BCL2 抑制剂 模拟 BH3 结构域，以极高亲和力抢先占据 BCL2 的结合位点，从而将 BIM 等促凋亡分子“释放”出来。
- 线粒体外膜穿孔： 被释放的促凋亡蛋白激活 BAX 和 BAK，导致 线粒体外膜通透化（MOMP），细胞色素 c 释放，最终启动 Caspase 级联反应。
临床图谱：代表药物维奈克拉应用矩阵
| 适应症领域 | 联合方案 (Regimen) | 关键里程碑 (Study) |
|---|---|---|
| CLL / SLL | 联合 奥滨尤妥珠单抗 或 利妥昔单抗。 | CLL14 / MURANO：显著延长 PFS，实现极高 uMRD 率。 |
| 急性髓系白血病 | 联合 阿扎胞苷 或 地西他滨。 | VIALE-A：成为不耐受强化化疗的老年 AML 标准方案。 |
| 多发性骨髓瘤 | 联合 地塞米松 (针对 t(11;14))。 | BELLINI：在特定分子亚型中显示出靶向优势。 |
治疗策略：安全性与耐药应对
- 阶梯增量给药 (Ramp-up)： 维奈克拉 杀伤效率极高，初次给药易引发 肿瘤溶解综合征（TLS）。必须通过 5 周的剂量爬坡配合充分补液来规避风险。
- 耐药位点监测： 长期治疗后可能出现 BCL2 G101V 等 获得性耐药突变。对此，第二代 BCL2 抑制剂（如 丽珠单抗 等）正在研发中。
- 深度缓解与停药： BCL2 抑制剂 联合方案常作为 固定疗程 治疗，追求 MRD 阴性后的安全停药，提升患者生活质量。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Roberts AW, et al. (2016). Targeting BCL2 with Venetoclax in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia. The New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：该项 [Academic Review] 级别的基石研究证实了 维奈克拉 在高风险 CLL 中的单药有效性。
[2] DiNardo CD, et al. (2020). Azacitidine and Venetoclax in Previously Untreated Acute Myeloid Leukemia. The New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：VIALE-A 研究彻底改变了老年 AML 患者的治疗图谱，将中位 OS 提升到了新的高度。