免疫荒漠型

免疫荒漠型 (Immune Desert) 是肿瘤免疫微环境 (TME) 的一种特定表型，属于典型的冷肿瘤 (Cold Tumor)。其核心病理特征是：无论是在肿瘤实质内部还是在肿瘤周边的基质中，几乎完全检测不到功能性的CD8+ T细胞浸润。这与 T 细胞聚集在肿瘤边缘无法进入的免疫豁免型 (Immune Excluded) 形成鲜明对比。免疫荒漠型的形成通常源于免疫循环早期的启动失败。临床上，胰腺导管腺癌 (PDAC)、前列腺癌、微卫星稳定型结直肠癌 (MSS CRC) 以及小细胞肺癌 (SCLC) 是此类表型的典型代表。此类患者对单纯的免疫检查点抑制剂 (ICI) 治疗表现为极度顽固的原发性耐药，亟需通过联合化疗、溶瘤病毒或肿瘤疫苗等手段将肿瘤“点热”。

免疫荒漠型

Immune Desert Phenotype (点击展开)

                   荒漠型 vs 豁免型 vs 炎症型

特征：T细胞完全缺失

归属分类	非炎症性肿瘤 (Non-inflamed)
关键特征	无 T 细胞浸润
驱动基因	STK11, KEAP1, β-catenin
典型癌种	胰腺癌, 前列腺癌, MSS肠癌
PD-L1 表达	通常为阴性 (TPS < 1%)
治疗反应	原发性耐药

典型的“免疫荒漠”肿瘤谱系

虽然理论上任何癌症都可能呈现“冷肿瘤”表型，但以下几类肿瘤在临床上表现出高度一致的免疫荒漠特征，是免疫治疗最难攻克的堡垒。

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           胰腺导管腺癌 (PDAC)

“免疫特权之王”：PD-1 单药有效率接近 0%。

• 致密基质屏障： 90% 的肿瘤体积由纤维化基质（Desmoplasia）组成，物理上阻挡了 T 细胞的进入。
• 抗原缺失： TMB 相对较低，且缺乏高质量的新抗原。
• 髓系抑制： 微环境中充斥着大量的 MDSC 和 M2型巨噬细胞，而非效应 T 细胞。

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           前列腺癌 (Prostate Cancer)

“冷环境典型”：除极少数 CDK12 突变或 MSI-H 患者外，对 ICI 不敏感。

• 低突变负荷： 属于 TMB 最低的实体瘤之一，缺乏 T 细胞识别的靶标。
• PD-L1 低表达： 肿瘤细胞极少表达 PD-L1，使得抗 PD-1/L1 药物缺乏作用靶点。
• PTEN 缺失： 约 50% 患者存在 PTEN 缺失，导致 PI3K 通路激活，抑制自噬和抗原呈递。

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           微卫星稳定型结直肠癌 (MSS CRC)

“大多数的沉默”：占 CRC 的 95%，与 MSI-H 型的火热疗效形成鲜明对比。

• DNA 修复完整： 由于错配修复功能正常 (pMMR)，突变极少，无法产生足够的异质性抗原。
• WNT 激活： 常见 APC 突变导致 WNT/β-catenin 通路持续激活，从而阻止 树突状细胞 (DC) 的招募。
• 治疗现状： 是目前免疫联合治疗（如联合 TKI、抗 VEGF）重点攻关的难点。

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           小细胞肺癌 (SCLC)

“高TMB的悖论”：虽然因吸烟导致 TMB 很高，但免疫单药疗效依然有限（长期获益少）。

• MHC-I 下调： 肿瘤细胞普遍下调 MHC-I 类分子，尽管有抗原也无法呈递。
• 神经内分泌特征： 这种谱系的肿瘤通常免疫原性较低，被称为“免疫豁免”的特权组织来源。

分子机制：为什么不生寸草？

免疫荒漠的形成通常意味着免疫系统从未识别出肿瘤的存在，或者在识别的最初阶段就被阻断。

• 免疫启动失败 (Lack of Priming)：
  这是最根本的原因。由于肿瘤缺乏新生抗原（如低 TMB），或者负责抗原呈递的 树突状细胞 (DC) 功能缺陷，导致 T 细胞从未被激活。
• WNT/β-catenin 通路激活：
  在黑色素瘤和 MSS 肠癌中，肿瘤细胞固有的 WNT/β-catenin 信号通路激活会导致 ATF3 表达，抑制趋化因子（如 CCL4）的分泌，从而导致 DC 细胞无法被招募到肿瘤微环境。没有 DC，就没有 T 细胞。
• 代谢抑制与 STK11 缺失：
  在肺腺癌中，STK11 (LKB1) 缺失常导致极度贫瘠的免疫微环境，是 PD-1 抑制剂原发耐药的主要基因组标志物。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Chen DS, Mellman I. (2013). Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity. 2013;39(1):1-10.
[理论奠基]：提出了著名的“癌症-免疫循环”理论，并首次根据 T 细胞浸润模式将肿瘤分为炎症型、豁免型和荒漠型。

[2] Spranger S, et al. (2015). Melanoma-intrinsic β-catenin signalling prevents anti-tumour immunity. Nature. 2015;523(7559):231-235.
[机制突破]：揭示了肿瘤内在的 WNT/β-catenin 通路激活是导致 DC 细胞缺乏和形成“免疫荒漠”的关键分子机制。

[3] Galon J, Bruni D. (2019). Approaches to treat immune hot, altered and cold tumors with combination immunotherapies. Nature Reviews Drug Discovery. 2019;18(3):197-218.
[治疗综述]：详细分类了三种免疫表型，并针对免疫荒漠型提出了将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”的系统性治疗策略。

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