EGFR 抑制剂

EGFR 抑制剂（EGFR Inhibitors）是一类通过干预 表皮生长因子受体 信号传导来遏制肿瘤生长的生物医学制剂。这类药物主要分为 小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）与 单克隆抗体 两大类。在临床实践中，EGFR 抑制剂是针对携带 EGFR 突变 的 非小细胞肺癌 患者的首选方案。从最初的可逆抑制到针对 T790M 突变的共价结合，该类药物的更迭代表了 精准医疗 在攻克 获得性耐药 领域的卓越成就。

EGFR 抑制剂

EGFR / ERBB1 Blockers · 点击展开

Kinase Domain Complex

靶点机制: 竞争性抑制

制剂分类	TKI / 单克隆抗体
Entrez ID	1956 (EGFR)
常见适应症	肺腺癌、结直肠癌
靶向热点	19-del / L858R
耐药位点	T790M / C797S
不良反应	皮疹、腹泻

分子机制：阻断受体磷酸化级联

不同类型的 EGFR 抑制剂通过差异化的生化路径阻断信号传导：

• 小分子 TKI 竞争模式：此类药物（如 吉非替尼）通过占据激酶结构域中的 ATP 结合口袋，使受体无法获取磷酸基团进行 自动磷酸化，从而关闭 RAS/MAPK 及 PI3K/AKT 下游通路。
• 单克隆抗体阻断：西妥昔单抗 结合在受体胞外域的 III 区，物理性地阻碍配体与其结合，并诱导受体发生 内吞 及降解。
• 共价修饰机制：二代及三代 TKI（如 奥希替尼）含有亲电基团，能与激酶域的 Cys797 残基形成 共价键，实现持久且不可逆的抑制效果。

临床矩阵：EGFR-TKI 世代更迭特征对比

药品世代	代表药物名称	核心靶向突变	临床应用地位
第一代	厄洛替尼、吉非替尼	19号外显子缺失、L858R	开启了肺癌靶向治疗的历史先河。
第二代	阿法替尼、达可替尼	泛 HER 家族 成员	不可逆抑制，对稀有突变有一定活性。
第三代	奥希替尼、阿美替尼	敏感突变 + T790M	目前的一线首选，具有极佳的入脑活性。
第四代	(临床研究阶段, 如 BLU-945)	C797S 突变	旨在克服三代药耐药后的瓶颈难题。

治疗策略：基于分型的个体化管理

• 基因导向的首选：在启用治疗前，必须通过 NGS 或 PCR 明确突变状态。对于携带经典敏感突变的患者，奥希替尼 已成为全球共识的一线用药。
• 脑转移的防御：三代抑制剂由于其分子结构优化，能够有效穿透 血脑屏障，显著降低了肺癌患者发生 脑膜转移 的风险。
• 耐药后的联用方案：当肿瘤通过 MET 扩增 产生绕路耐药时，临床常采用 EGFR 抑制剂联合 MET 抑制剂（如赛沃替尼）的联合打击策略。
• 难治性亚型突破：针对 20号外显子插入突变，需使用特定设计的药物如 莫博赛替尼 或双抗制剂 埃万妥单抗。

关键相关概念

T790M：一代和二代药耐药的最主要分子特征，通过改变 ATP 亲和力导致药物脱靶。

液体活检：通过监测血液中的 ctDNA，可以动态评估患者对抑制剂的反应及耐药克隆的演化。

皮肤毒性：该类药物最常见的副作用之一，源于皮肤上皮细胞亦高度表达生理性的 EGFR。

伴随诊断：临床决策中用于筛选能从特定 EGFR 抑制剂中获益人群的检测技术。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Lynch TJ, et al. (2004). Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. The New England Journal of Medicine.
[学术点评]：该研究首次界定了 EGFR 突变作为靶向药物响应的核心生物标志物，是肺癌精准治疗的基石。

[2] Mok TS, et al. (2017). Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer. NEJM.
[学术点评]：[Academic Review] 该文献详尽论证了三代 TKI 在攻克获得性耐药中的里程碑意义。

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