肿瘤免疫微环境

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肿瘤免疫微环境（Tumor Immune Microenvironment, TIME）是指肿瘤细胞生存的复杂生态系统，不仅包含恶性增殖的肿瘤细胞，还包括浸润的免疫细胞、肿瘤相关成纤维细胞 (CAFs)、内皮细胞以及它们分泌的细胞因子和细胞外基质 (ECM)。TIME 不是静止的旁观者，而是与肿瘤细胞发生持续的“共进化” (Co-evolution)。根据CD8+ T细胞的浸润程度和空间分布，TIME 被临床划分为三种主要亚型：免疫炎症型 (Hot)、免疫排斥型 (Excluded) 和免疫荒漠型 (Desert)。这一分类系统目前是预测 ICIs (免疫检查点抑制剂) 疗效和制定联合治疗策略的核心依据。

肿瘤免疫微环境
Acronym: TIME (点击展开)
复杂的细胞生态系统
核心组成 免疫细胞, 基质细胞, 细胞因子
主要抗肿瘤细胞 CD8+ T细胞, NK细胞, M1型巨噬细胞
主要促肿瘤细胞 Tregs, MDSCs, M2型巨噬细胞
关键检查点 PD-1 / PD-L1, CTLA-4
代谢特征 缺氧, 酸性, 葡萄糖匮乏
临床评估 免疫评分 (Immunoscore)
经典分型 Inflamed / Excluded / Desert

TIME 的细胞图谱：善恶对决

肿瘤微环境是一个高度动态的战场，其中不同类型的细胞扮演着截然相反的角色，决定了肿瘤是发展还是被清除。

🛡️ 抗肿瘤免疫 (Effector)

  • CD8+ T细胞： 杀伤肿瘤的主力军，识别 MHC-I 呈递的抗原。
  • NK细胞： 自然杀伤细胞，识别 MHC 缺失的肿瘤细胞。
  • DC细胞 (cDC1)： 关键的抗原呈递者，负责激活 T 细胞 (Priming)。
  • M1型巨噬细胞： 分泌促炎因子，直接吞噬或辅助杀伤。

🦠 促肿瘤免疫 (Suppressor)

  • Tregs： 调节性 T 细胞，通过分泌 IL-10/TGF-β 抑制效应 T 细胞。
  • MDSCs： 髓源性抑制细胞，消耗精氨酸，抑制 T 细胞增殖。
  • M2型巨噬细胞 (TAMs)： 促进血管生成 (VEGF) 和基质重塑。
  • CAFs： 肿瘤相关成纤维细胞，构建物理屏障。

免疫表型分类 (Chen & Mellman Classification)

TIME 的空间异质性

2017年，Daniel Chen 和 Ira Mellman 提出的三分法是目前最通用的分类标准，直接指导临床用药策略。

表型 典型代表癌种 免疫状态特征 治疗策略
免疫炎症型
(Hot)		 
                   • 黑色素瘤

                   • 非小细胞肺癌 (高TMB)

                   • MSI-H结直肠癌

                   • 肾透明细胞癌
TILs 浸润实质，PD-L1 高表达，T细胞呈现“耗竭”状态。 单药 PD-1抑制剂 疗效佳。
免疫排斥型
(Excluded)		 
                   • 微卫星稳定结直肠癌 (MSS)

                   • 肝细胞癌 (HCC)

                   • 卵巢癌

                   • 部分胰腺癌
T 细胞被基质或异常血管阻挡在侵袭边缘，无法进入。 联合抗 VEGF 或 TGF-β + ICIs。
免疫荒漠型
(Desert)		 
                   • 前列腺癌

                   • 胶质母细胞瘤

                   • 小细胞肺癌 (SCLC)

                   • HR+乳腺癌
缺乏 T 细胞浸润，TMB 低，免疫忽视 (Ignorance)。 需 癌症疫苗、CAR-T 或 BiTE 引燃。

动态演变：肿瘤免疫编辑 (Immunoediting)

TIME 不是一成不变的。根据 Schreiber 提出的 3E 假说，肿瘤与免疫系统的相互作用经历三个阶段：

  • 1. 清除 (Elimination)： 免疫系统成功识别并消灭早期癌变细胞，维持机体健康。
  • 2. 平衡 (Equilibrium)： 免疫系统无法完全清除肿瘤，但能抑制其生长。肿瘤细胞在压力下发生突变，低免疫原性的克隆被筛选出来。
  • 3. 逃逸 (Escape)： 肿瘤通过下调 MHC-I、表达 PD-L1、招募 Tregs 等机制，彻底逃脱免疫监视，形成临床可见的肿瘤。
   3E假说图解

       学术参考文献与权威点评

[1] Chen DS, Mellman I. (2017). Elements of cancer immunity and the limits of immunotherapy. Nature. 2017;541(7637):321-330.
[学术点评]：奠基之作。该综述系统提出了肿瘤免疫表型的三分法 (Inflamed/Excluded/Desert)，不仅解释了 PD-1/PD-L1 抗体的疗效差异，更为下一代免疫治疗的联合策略指明了方向。

[2] Hanahan D, Weinberg RA. (2011). Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011;144(5):646-674.
[学术点评]：经典理论。在原有的癌症六大特征基础上，增加了“避免免疫破坏” (Avoiding Immune Destruction) 和“促肿瘤炎症” (Tumor-promoting Inflammation)，正式确立了 TIME 在肿瘤生物学中的核心地位。

[3] Galon J, et al. (2006). Type, density, and location of immune cells within human colorectal tumors predict clinical outcome. Science. 2006;313(5795):1960-1964.
[学术点评]：临床转化。该研究首次证明了肿瘤内部免疫细胞的浸润程度（即后来的 免疫评分 Immunoscore）比传统的 TNM 分期能更准确地预测结直肠癌患者的生存期。

[4] Schreiber RD, Old LJ, Smyth MJ. (2011). Cancer immunoediting: integrating immunity's roles in cancer suppression and promotion. Science. 2011;331(6024):1565-1570.
[学术点评]：机制理论。提出了著名的“3E 假说” (Elimination, Equilibrium, Escape)，完美解释了免疫系统如何从“抗癌卫士”转变为“肿瘤帮凶”的动态过程。 

           肿瘤免疫微环境 (TIME) · 知识图谱
子级分型 免疫炎症型 (Hot) • 免疫排斥型 (Excluded) • 免疫荒漠型 (Desert)
关键细胞 CD8+ T细胞 • Tregs • MDSCs • TAMs • CAFs
评估工具 免疫评分 (Immunoscore) • TMB • 空间转录组学
核心理论 免疫编辑 (3E假说) • 癌症十大特征 • 共进化
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