免疫荒漠型

免疫荒漠型 (Immune Desert) 是肿瘤免疫微环境 (TME) 的一种特定表型，属于典型的冷肿瘤 (Cold Tumor)。其核心病理特征是：无论是在肿瘤实质内部还是在肿瘤周边的基质中，几乎完全检测不到功能性的CD8+ T细胞浸润。这与 T 细胞聚集在肿瘤边缘无法进入的免疫豁免型 (Immune Excluded) 形成鲜明对比。免疫荒漠型的形成通常源于免疫循环早期的启动失败。临床上，胰腺导管腺癌 (PDAC)、前列腺癌、微卫星稳定型结直肠癌 (MSS CRC) 以及小细胞肺癌 (SCLC) 是此类表型的典型代表。此类患者对单纯的免疫检查点抑制剂 (ICI) 治疗表现为极度顽固的原发性耐药，亟需通过联合化疗、溶瘤病毒或肿瘤疫苗等手段将肿瘤“点热”。

免疫荒漠型

Immune Desert Phenotype (点击展开)

                   荒漠型 vs 豁免型 vs 炎症型

特征：T细胞完全缺失

归属分类	非炎症性肿瘤 (Non-inflamed)
关键特征	无 T 细胞浸润
驱动基因	STK11, KEAP1, β-catenin
典型癌种	胰腺癌, 前列腺癌, MSS肠癌
PD-L1 表达	通常为阴性 (TPS < 1%)
治疗反应	原发性耐药

典型谱系：临床四大“免疫荒漠”

尽管任何肿瘤都可能表现为“冷肿瘤”，但以下四种实体瘤在临床上表现出高度一致的免疫荒漠特征，是目前免疫治疗最难攻克的堡垒。

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肿瘤类型	荒漠化核心机制 (Core Barrier)	免疫特征与现状
胰腺导管腺癌 (PDAC)	物理屏障：极度致密的纤维化基质（Desmoplasia）如同围墙，物理阻隔 T 细胞进入。 髓系抑制：富含 MDSC 和 M2型巨噬细胞。 低抗原性：TMB 较低，缺乏高质量新抗原。	[特权之王] PD-1 单药有效率接近 0%。 目前探索：CD40激动剂、溶瘤病毒、AG化疗联合。
前列腺癌 (Prostate Ca.)	PTEN 缺失：约 50% 患者存在 PTEN 缺失，导致 PI3K 通路激活，抑制自噬和抗原呈递。 MHC-I 下调：肿瘤细胞缺乏抗原呈递复合物。 低 TMB：属于实体瘤中突变负荷最低的一类。	[极度冷漠] 除极少数 MSI-H 或 CDK12 突变者外，对 ICI 不敏感。 目前探索：联合 PARP 抑制剂、PSMA 靶向疗法。
MSS结直肠癌 (MSS CRC)	WNT 激活：APC 突变激活 WNT/β-catenin 通路，抑制 DC 细胞招募，从而阻断 T 细胞启动。 pMMR：错配修复完整，突变极少，缺乏新抗原。	[大多数的沉默] 占 CRC 的 95%，免疫单药无效。 目前探索：联合抗血管 (Regorafenib) 或 MEK 抑制剂。
小细胞肺癌 (SCLC)	免疫忽视：尽管吸烟导致高 TMB，但 MHC-I 类分子普遍下调。 神经内分泌特性：特定谱系（如 ASCL1 型）具有天然的免疫逃逸能力。	[高负荷低应答] 长期获益人群极少 (长尾效应弱)。 目前探索：联合 DLL3 双抗 (Tarlatamab)。

分子机制：为什么不生寸草？

免疫荒漠的形成通常意味着免疫系统从未识别出肿瘤的存在，或者在识别的最初阶段就被阻断。

• 免疫启动失败 (Lack of Priming)：
  这是最根本的原因。由于肿瘤缺乏新生抗原（如低 TMB），或者负责抗原呈递的 树突状细胞 (DC) 功能缺陷，导致 T 细胞从未被激活。
• WNT/β-catenin 通路激活：
  在黑色素瘤和 MSS 肠癌中，肿瘤细胞固有的 WNT/β-catenin 信号通路激活会导致 ATF3 表达，抑制趋化因子（如 CCL4）的分泌，从而导致 DC 细胞无法被招募到肿瘤微环境。没有 DC，就没有 T 细胞。
• 代谢抑制与 STK11 缺失：
  在肺腺癌中，STK11 (LKB1) 缺失常导致极度贫瘠的免疫微环境，是 PD-1 抑制剂原发耐药的主要基因组标志物。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Chen DS, Mellman I. (2013). Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity. 2013;39(1):1-10.
[理论奠基]：提出了著名的“癌症-免疫循环”理论，并首次根据 T 细胞浸润模式将肿瘤分为炎症型、豁免型和荒漠型。

[2] Spranger S, et al. (2015). Melanoma-intrinsic β-catenin signalling prevents anti-tumour immunity. Nature. 2015;523(7559):231-235.
[机制突破]：揭示了肿瘤内在的 WNT/β-catenin 通路激活是导致 DC 细胞缺乏和形成“免疫荒漠”的关键分子机制。

[3] Galon J, Bruni D. (2019). Approaches to treat immune hot, altered and cold tumors with combination immunotherapies. Nature Reviews Drug Discovery. 2019;18(3):197-218.
[治疗综述]：详细分类了三种免疫表型，并针对免疫荒漠型提出了将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”的系统性治疗策略。

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