乐伐替尼

乐伐替尼（Lenvatinib），商品名乐卫玛（Lenvima），是一种口服、多靶点的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。与传统的抗血管生成药物不同，乐伐替尼具有独特的结合模式（V 型结合），不仅强效抑制 VEGFR（1-3）和 PDGFRα，还能强力封锁 FGFR（1-4）家族。FGFR 通路的激活常被认为是肿瘤对单一 VEGF 抑制产生耐药的关键机制，因此乐伐替尼表现出更广泛和持久的抗肿瘤活性。临床上，它是肝细胞癌（HCC）一线治疗的“破局者”（打破了索拉非尼十年的垄断），也是放射性碘难治性分化型甲状腺癌（DTC）的标准疗法。此外，它与 PD-1 抑制剂（如帕博利珠单抗）的“可乐组合”已获批用于晚期肾细胞癌和子宫内膜癌，显示出惊人的“靶免联合”协同效应。

Lenvatinib / 乐伐替尼

VEGFR/FGFR Inhibitor (点击展开)

                   乐伐替尼化学结构 (E7080)

强效抑制 FGFR / 靶免基石

通用名	Lenvatinib Mesylate
商品名	Lenvima (乐卫玛)
研发代号	E7080
分子量	426.85 g/mol (游离碱)
核心靶点	VEGFR1-3, FGFR1-4, RET, KIT
适应症	HCC, DTC, RCC, EC
FDA批准	2015年 (DTC), 2018年 (HCC)
特征副作用	高血压, 蛋白尿, 疲乏
给药方式	口服 (按体重给药)
开发商	Eisai (卫材)

分子机制：V型结合与FGFR封锁

乐伐替尼在分子结构和结合模式上与传统的 TKI（如索拉非尼）有显著区别，这赋予了其独特的抗肿瘤活性。

• V 型结合模式 (Type V Binding)：
  X 射线晶体学显示，乐伐替尼不仅结合激酶的 ATP 结合口袋，还延伸至邻近的变构区域，呈现“马蹄形”或“V型”构象。这种结合方式使其与 VEGFR2 和 FGFR1 的结合极其紧密且持久（快速结合，极慢解离）。
• FGFR 通路的全面抑制：
  这是乐伐替尼区别于其他 VEGFR TKI 的最大亮点。肿瘤在长期接受抗 VEGF 治疗后，常通过上调 FGFR（成纤维细胞生长因子受体）通路来建立旁路血管生成，从而产生耐药。乐伐替尼同时强效抑制 FGFR1-4，有效克服了这种反馈性耐药。
• 免疫调节作用：
  临床前研究表明，乐伐替尼能减少肿瘤微环境中的肿瘤相关巨噬细胞 (TAMs)，增加 CD8+ T 细胞的浸润。这为它与 PD-1 抑制剂（如帕博利珠单抗）的联合使用提供了坚实的机制基础。

   乐伐替尼独特的 V 型结合模式与靶点抑制

临床景观：单药与联合的双重胜利

肝癌的“破冰”与靶免的“基石”

乐伐替尼不仅在单药治疗上挑战了索拉非尼的霸主地位，更成为了“靶向+免疫”联合疗法的黄金搭档。

适应症	关键研究	临床意义与数据
肝细胞癌 (HCC)	REFLECT (头对头索拉非尼)	一线治疗。OS 达到非劣效（13.6 vs 12.3个月）。ORR 显著提高 (24.1% vs 9.2%, mRECIST)，是索拉非尼的近3倍，成为追求肿瘤缩小的首选。
分化型甲状腺癌 (DTC)	SELECT	用于放射性碘难治性患者。PFS 惊人获益：18.3个月 vs 3.6个月 (HR=0.21)，ORR 高达 64.8%。是目前甲状腺癌疗效最强的数据之一。
肾细胞癌 (RCC)	CLEAR (联合帕博利珠单抗)	一线联合治疗（“可乐组合”）。PFS (23.9个月) 和 OS 均显著优于舒尼替尼，ORR 达到 71%，确立了一线标准地位。
子宫内膜癌 (EC)	KEYNOTE-775 (联合帕博利珠单抗)	用于非 MSI-H/dMMR 的晚期患者。与化疗相比，显著延长 OS 和 PFS，改变了这类难治性肿瘤的治疗指南。

副作用管理：关注高血压

乐伐替尼的副作用发生率较高，且起效快，通常在用药早期出现。

• 高血压 (Hypertension)：
  发生率极高（>40% 3级高血压）。这是药物强效抑制 VEGFR 的标志。
  管理： 治疗前必须控制血压，治疗期间每日监测。常用降压药包括 ACEI/ARB 或钙通道阻滞剂。
• 蛋白尿 (Proteinuria)：
  需定期进行尿常规检查。严重时需减量或暂停。
• 疲乏与体重下降：
  患者常出现食欲减退和明显的体重减轻，需营养支持。
• 给药剂量：
  肝癌治疗独特地采用按体重给药：≥60kg 者 12mg/日，<60kg 者 8mg/日。甲状腺癌剂量最高（24mg/日），因此毒性管理尤为重要。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Schlumberger M, Tahara M, Wirth LJ, et al. (2015). Lenvatinib versus placebo in radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer. New England Journal of Medicine. 2015;372(7):621-630.
[SELECT 研究]：乐伐替尼的成名之战。该研究展示了惊人的 PFS 获益（18.3个月），奠定了其在甲状腺癌治疗中无可撼动的地位，尽管高剂量带来的副作用需谨慎管理。

[2] Kudo M, Finn RS, Qin S, et al. (2018). Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. The Lancet. 2018;391(10126):1163-1173.
[REFLECT 研究]：结束了索拉非尼在晚期肝癌一线治疗中长达 10 年的垄断。虽然 OS 为非劣效，但 ORR 和 PFS 的显著优势使其成为追求肿瘤缩小的优选方案，尤其对于乙肝相关肝癌（中国亚组数据优异）。

[3] Motzer R, Alekseev B, Rha SY, et al. (2021). Lenvatinib plus Pembrolizumab or Everolimus for Advanced Renal Cell Carcinoma. New England Journal of Medicine. 2021;384:1289-1300.
[CLEAR 研究]：确立了“可乐组合”（Lenvatinib + Pembrolizumab）作为晚期肾癌一线治疗的标准，其 ORR 和 PFS 数据在当时所有免疫联合方案中表现最为抢眼。

[4] Makker V, Colombo N, Casado Herráez A, et al. (2021). Lenvatinib plus Pembrolizumab for Advanced Endometrial Cancer. New England Journal of Medicine. 2021;385:515-525.
[KEYNOTE-775 研究]：改变了晚期子宫内膜癌的治疗格局，证明了靶免联合优于标准化疗，特别是对于非 MSI-H 的患者群体。

           乐伐替尼 · 知识图谱

黄金搭档	帕博利珠单抗 (可乐组合) • 依维莫司 (肾癌二线)
竞争药物	索拉非尼 • 多纳非尼 • 阿替利珠单抗+贝伐珠单抗
主要靶点	VEGFR • FGFR (特色) • RET • KIT
副作用管理	降压药 (必备) • 尿蛋白监测 • 体重监测