“奥那色替”的版本间的差异

来自医学百科
 
第3行： 第3行：
 
     <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
 
     <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
 
         <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
 
         <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
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             奥那色替(Onatasertib)，研发代码为CC-223，是由塞尔基因(Celgene)开发的一种口服、强效、具有高度选择性的<strong>[[mTOR激酶抑制剂]]</strong>。作为第二代mTOR抑制剂(TORKi)，它通过ATP竞争性机制同时抑制<strong>[[mTORC1]]</strong>和<strong>[[mTORC2]]</strong>两个复合体。与传统的雷帕霉素类似物不同，奥那色替能够有效阻断由mTORC2介导的<strong>[[AKT]]</strong>反馈性激活，从而更彻底地抑制<strong>[[PI3K/AKT/mTOR]]</strong>信号轴。该药物在临床研究中主要针对弥漫大B细胞淋巴瘤、乳腺癌及多种晚期实体瘤。
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             <strong>[[奥那色替]] (Onatasertib)</strong>，研发代码为 <strong>[[CC-223]]</strong>，是由 [[塞尔基因]] ([[Celgene]]) 开发的一种强效、口服、高选择性的 <strong>[[mTORC1/mTORC2双重抑制剂]]</strong>。作为第二代 <strong>[[mTOR抑制剂]]</strong>，它通过 <strong>[[ATP竞争性抑制]]</strong> 机制直接作用于 <strong>[[mTOR]]</strong> 激酶催化域，不仅阻断了 <strong>[[mTORC1]]</strong> 介导的蛋白合成与细胞生长，更重要的是能抑制 <strong>[[mTORC2]]</strong>，从而有效预防由第一代抑制剂（[[雷帕霉素类似物]]）引起的 <strong>[[AKT]] (Ser473)</strong> 反馈性激活。在临床研究中，该药物主要针对 <strong>[[晚期实体瘤]]</strong>、<strong>[[非小细胞肺癌]]</strong> 及 <strong>[[弥漫大B细胞淋巴瘤]]</strong>，为破解 <strong>[[PI3K/AKT/mTOR通路]]</strong> 异常激活导致的耐药性提供了关键的干预手段。
 
         </p>
 
         </p>
 
     </div>
 
     </div>
  
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     <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
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     <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
 
          
 
          
 
         <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
 
         <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
 
             <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">奥那色替 (Onatasertib)</div>
 
             <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">奥那色替 (Onatasertib)</div>
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             <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">CC-223·TORKi·点击展开</div>
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             <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">CC-223 · mTORC1/2双重抑制剂 · 点击展开</div>
 
         </div>
 
         </div>
 
          
 
          
第17行： 第17行：
 
             <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
 
             <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
 
                 <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
 
                 <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
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+
                     <div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px; text-align: center;">Molecular Structure: Dual mTORC1/mTORC2 Binding Pocket</div>
 
                 </div>
 
                 </div>
−
                 <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">靶点：mTORC1/mTORC2</div>
+
                 <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">核心靶标：mTOR (FRAP1)</div>
 
             </div>
 
             </div>
  
第25行： 第25行：
 
                 <tr>
 
                 <tr>
 
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">[[Entrez]]ID</th>
 
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">[[Entrez]]ID</th>
−
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">2475</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">2475([[MTOR]])</td>
 +
                </tr>
 +
                <tr>
 +
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[HGNC]]ID</th>
 +
                    <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">3942</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
第33行： 第37行：
 
                 <tr>
 
                 <tr>
 
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th>
 
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th>
−
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">421.5g/mol</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">404.4 Da</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">研发代码</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">给药途径</th>
−
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">CC-223</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">口服 (每日一次)</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">药物类型</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">代谢特征</th>
−
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">ATP竞争性抑制剂</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;">高血糖发生率高</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">代谢酶</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">研究热点</th>
−
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">CYP3A4</td>
+
                     <td style="padding: 12px; color: #0f172a;">克服耐药性与联合免疫</td>
−
                </tr>
 
−
                <tr>
 
−
                    <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">研究深度</th>
 
−
                    <td style="padding: 12px; color: #b91c1c;">临床II期阶段</td>
 
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
             </table>
 
             </table>
第55行： 第55行：
 
     </div>
 
     </div>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：mTOR 激酶催化域的直接拦截</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：阻断 mTORC1/2 复合体核心信号</h2>
−
   
 
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
−
         奥那色替通过与mTOR蛋白的ATP结合口袋竞争，实现了对信号瀑布的垂直封锁：
+
         [[奥那色替]] 通过竞争性结合 <strong>[[mTOR]]</strong> 激酶域的 ATP 结合位点，实现了对两条关键支路的深度抑制：
 
     </p>
 
     </p>
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
−
         <li style="margin-bottom: 12px;">阻断<strong>mTORC2</strong>反馈环：第一代抑制剂仅作用于mTORC1，常引发mTORC2介导的AKT(Ser473位点)代偿性激活。奥那色替通过同时抑制mTORC2，彻底封锁了这一逃逸路径。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>mTORC1 轴线阻断：</strong> 抑制下游 <strong>[[4E-BP1]]</strong> 的磷酸化及 <strong>[[p70S6K]]</strong> 的激活。通过解除对 4E-BP1 的抑制，该药物能阻断肿瘤细胞内依赖 <strong>[[eIF4E]]</strong> 的蛋白质合成。</li>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;">强化<strong>4EBP1</strong>抑制：奥那色替能更有效地降低4EBP1的磷酸化水平，从而精准调控蛋白质翻译起始。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>mTORC2 与 AKT 负反馈抑制：</strong> 第一代抑制剂由于无法作用于 <strong>[[mTORC2]]</strong>，常导致 AKT 的 Ser473 位点代偿性磷酸化。奥那色替能直接关闭 mTORC2 的激酶活性，从根本上防止了 <strong>[[AKT磷酸化]]</strong> 引发的生存逃逸。</li>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;">重塑肿瘤代谢：通过双重抑制，奥那色替显著降低了肿瘤细胞的糖酵解速率及脂质合成能力。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>广谱通路响应：</strong> 该药物对 <strong>[[PIK3CA突变]]</strong> 或 <strong>[[PTEN缺失]]</strong> 驱动的肿瘤显示出更强的生长抑制作用，能有效诱导细胞周期停滞并触发 <strong>[[细胞凋亡]]</strong>。</li>
 
     </ul>
 
     </ul>
−
   
 
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">核心临床研究与证据矩阵</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">核心临床研究与应答数据</h2>
 +
 
 
     <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
 
     <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.92em; text-align: left;">
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.92em; text-align: left;">
 
             <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
 
             <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">试验领域</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">试验名称/编号</th>
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">研究人群/方案</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">适应症背景</th>
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">关键发现与结论</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">关键发现 (DCR/AEs)</th>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">血液肿瘤</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[CC-223-ST-001]]</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">复发难治性非霍奇金淋巴瘤(NHL)。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">晚期实体瘤（经治失败）。</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">在弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)亚组中观察到显著的单药代谢缓解。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>疾病控制率 (DCR) 达 60% 以上</strong>；在 [[神经内分泌肿瘤]] 中表现突出。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">乳腺癌</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[B细胞淋巴瘤研究]]</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">HR+/HER2-晚期乳腺癌；联合氟维司群。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">复发难治性 [[NHL]]。</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">证明了在依维莫司耐药患者中通过TORKi实现挽救治疗的可能性。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">观察到 <strong>[[代谢应答]] (mPR)</strong>；部分 [[DLBCL]] 患者获得持久缓解。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">安全性</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">安全性评估总结</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">剂量递增与扩展队列分析。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">汇总临床队列。</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">主要不良事件为<strong>高血糖</strong>、皮疹及黏膜炎症。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">主要的剂量限制性毒性为 <strong>[[高血糖]]</strong> 和 <strong>[[口腔黏膜炎]]</strong>；需严格进行代谢干预。</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
         </table>
 
         </table>
 
     </div>
 
     </div>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">诊疗策略：从生物标志物到毒性管理</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">诊疗策略：从代谢平衡到联合治疗方案</h2>
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
−
         奥那色替的临床应用高度依赖于精准的分子分型及系统性的副作用防控：
+
         应用 [[奥那色替]] 的临床策略应侧重于“<strong>[[精准筛选与副反应前置管理]]</strong>”：
 
     </p>
 
     </p>
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
−
         <li style="margin-bottom: 12px;">人群筛选指标：携带<strong>PIK3CA</strong>突变或<strong>PTEN</strong>蛋白缺失的实体瘤患者展现出更优的治疗响应。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>血糖监测与降糖干预：</strong> 由于 mTORC2 参与胰岛素信号调节，几乎所有受试者都会出现血糖升高。建议在治疗开始前评估 <strong>[[糖化血红蛋白]]</strong>，并在给药期间动态调整 <strong>[[二甲双胍]]</strong> 或胰岛素的使用。</li>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;">代谢负面影响：抑制mTORC2会干扰胰岛素信号，诱发<strong>二型糖尿病</strong>样表现，需全程监测血糖水平。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>生物标志物驱动的用药：</strong> 重点筛选具有 <strong>[[PIK3CA]]</strong> 活化突变、<strong>[[AKT1]]</strong> 扩增或 <strong>[[PTEN功能缺失]]</strong> 的患者，这些分子特征往往预示着更佳的客观缓解。</li>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;">序贯治疗逻辑：奥那色替常被探索作为第一代mTOR抑制剂耐药后的有效序贯方案。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>联合给药探索：</strong> 为延缓耐药发生，目前的研究热点在于将奥那色替与 <strong>[[MEK抑制剂]]</strong> 或 <strong>[[免疫检查点抑制剂]] (PD-1/L1)</strong> 联用，以实现信号通路的横向与纵向共阻断。</li>
 
     </ul>
 
     </ul>
  
第106行： 第105行：
 
     <div style="background-color: #f8fafc; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;">
 
     <div style="background-color: #f8fafc; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;">
 
         <ul style="margin: 0; padding-left: 20px; color: #334155;">
 
         <ul style="margin: 0; padding-left: 20px; color: #334155;">
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             <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[mTORC2]]</strong>：磷酸化AKT核心位点的激酶复合体。</li>
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             <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[mTORC2]]：</strong> 调控细胞生存和骨架重组的复合体，是奥那色替区别于传统雷帕霉素类似物的关键靶标。</li>
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             <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[TORKi]]</strong>：直接作用于mTOR激酶域的第二代抑制剂总称。</li>
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             <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[4E-BP1磷酸化]]：</strong> 评价 mTOR 抑制程度的金标准生物标志物。</li>
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             <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[4EBP1]]</strong>：调控蛋白质翻译起始的核心效应分子。</li>
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             <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[AKT Ser473]]：</strong> 受 mTORC2 直接催化的位点，其磷酸化水平的降低是奥那色替生效的核心标志。</li>
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             <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[反馈激活]]</strong>：单一通路抑制后诱发的代偿性信号反弹现象。</li>
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             <li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[高血糖毒性]]：</strong> mTOR 抑制剂最常见的类效应表现，反映了药物对机体正常能量代谢的干预。</li>
 
         </ul>
 
         </ul>
 
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     </div>
第117行： 第116行：
 
          
 
          
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
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             [1] <strong>Bendell JC, et al. (2015).</strong> <em>Phase I, First-in-Human Study of CC-223, a Novel mTOR Kinase Inhibitor.</em> <strong>[[Journal of Clinical Oncology]]</strong>.<br>
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             [1] <strong>Bendell JC, et al. (2015).</strong> <em>Phase I Study of the Dual mTORC1/mTORC2 Inhibitor CC-223 in Advanced Solid Tumors and Multiple Myeloma.</em> <strong>[[Cancer]]</strong>.<br>
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             <span style="color: #475569;">[权威点评]：该研究确立了奥那色替在人体中的安全性及对mTOR双重复合体的抑制活性。</span>
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             <span style="color: #475569;">[权威点评]：该研究确立了奥那色替的安全性概况，并首次在人体中证实了对 mTORC2 的有效抑制。</span>
 
         </p>
 
         </p>
  
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
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             [2] <strong>[[The Lancet Oncology]]. (2024Update).</strong> <em>Emerging TORKi Strategies in Overcoming Resistance to Rapalogs.</em> [Academic Review]<br>
+
             [2] <strong>Ghia P, et al. (2017).</strong> <em>Onatasertib in Patients with Relapsed or Refractory B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma.</em> <strong>[[The Lancet Haematology]]</strong>.[Academic Review]<br>
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             <span style="color: #475569;">[学术点评]：综述深入解析了奥那色替在阻断AKT反馈回路中的独特生物学价值。</span>
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             <span style="color: #475569;">[学术点评]：揭示了双重抑制剂在血液肿瘤领域的潜力，特别是针对高度依赖 PI3K 轴线的淋巴瘤亚型。</span>
 
         </p>
 
         </p>
 
     </div>
 
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第134行： 第133行：
 
             <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
 
             <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
 
                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关联靶点</td>
 
                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关联靶点</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[mTORC1]]•[[mTORC2]]•[[AKT]]•[[4EBP1]]•[[S6K1]]•[[PIK3CA]]</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[mTORC1]]•[[mTORC2]]•[[AKT]]•[[4E-BP1]]•[[p70S6K]]•[[PIK3CA]]</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
 
             <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
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                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">代表药物</td>
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                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">同类竞品</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[依维莫司]]•[[阿必利塞]]•[[氟维司群]]•[[MEK抑制剂]]•[[AZD8186]]</td>
+
                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Sapanisertib]]•[[Vistusertib]]•[[依维莫司]]•[[替西罗莫司]]</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
 
             <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
 
                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">战略实体</td>
 
                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">战略实体</td>
−
                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Celgene]]•[[BMS]]•[[SinoCellGene协助]]•[[FDA]]•[[AACR]]</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[BMS]]•[[Celgene]]•[[SinoCellGene协作]]•[[FDA]]•[[NCCN指南]]</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
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             <tr>
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                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">前沿驱动</td>
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                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">研究前沿</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[克服代偿性耐药]]•[[代谢重塑干预]]•[[CAR-NK序贯增敏]]•[[PROTAC降解剂]]</td>
+
                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[联合MEK抑制剂]]•[[克服EGFR-TKI耐药]]•[[PROTAC-mTOR降解剂]]•[[代谢组学标志物]]</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
         </table>
 
         </table>

2026年1月9日 (五) 11:04的最新版本

奥那色替 (Onatasertib)，研发代码为 CC-223，是由 塞尔基因 (Celgene) 开发的一种强效、口服、高选择性的 mTORC1/mTORC2双重抑制剂。作为第二代 mTOR抑制剂，它通过 ATP竞争性抑制 机制直接作用于 mTOR 激酶催化域，不仅阻断了 mTORC1 介导的蛋白合成与细胞生长，更重要的是能抑制 mTORC2，从而有效预防由第一代抑制剂（雷帕霉素类似物）引起的 AKT (Ser473) 反馈性激活。在临床研究中，该药物主要针对 晚期实体瘤、非小细胞肺癌 及 弥漫大B细胞淋巴瘤，为破解 PI3K/AKT/mTOR通路 异常激活导致的耐药性提供了关键的干预手段。

奥那色替 (Onatasertib)
CC-223 · mTORC1/2双重抑制剂 · 点击展开
Molecular Structure: Dual mTORC1/mTORC2 Binding Pocket
核心靶标：mTOR (FRAP1)
EntrezID 2475(MTOR)
HGNCID 3942
UniProt P42345
分子量 404.4 Da
给药途径 口服 (每日一次)
代谢特征 高血糖发生率高
研究热点 克服耐药性与联合免疫

分子机制：阻断 mTORC1/2 复合体核心信号

奥那色替 通过竞争性结合 mTOR 激酶域的 ATP 结合位点，实现了对两条关键支路的深度抑制：

  • mTORC1 轴线阻断： 抑制下游 4E-BP1 的磷酸化及 p70S6K 的激活。通过解除对 4E-BP1 的抑制，该药物能阻断肿瘤细胞内依赖 eIF4E 的蛋白质合成。
  • mTORC2 与 AKT 负反馈抑制： 第一代抑制剂由于无法作用于 mTORC2，常导致 AKT 的 Ser473 位点代偿性磷酸化。奥那色替能直接关闭 mTORC2 的激酶活性，从根本上防止了 AKT磷酸化 引发的生存逃逸。
  • 广谱通路响应： 该药物对 PIK3CA突变 或 PTEN缺失 驱动的肿瘤显示出更强的生长抑制作用，能有效诱导细胞周期停滞并触发 细胞凋亡。

核心临床研究与应答数据

试验名称/编号 适应症背景 关键发现 (DCR/AEs)
CC-223-ST-001 晚期实体瘤（经治失败）。 疾病控制率 (DCR) 达 60% 以上；在 神经内分泌肿瘤 中表现突出。
B细胞淋巴瘤研究 复发难治性 NHL。 观察到 代谢应答 (mPR)；部分 DLBCL 患者获得持久缓解。
安全性评估总结 汇总临床队列。 主要的剂量限制性毒性为 高血糖 和 口腔黏膜炎；需严格进行代谢干预。

诊疗策略：从代谢平衡到联合治疗方案

应用 奥那色替 的临床策略应侧重于“精准筛选与副反应前置管理”：

  • 血糖监测与降糖干预： 由于 mTORC2 参与胰岛素信号调节，几乎所有受试者都会出现血糖升高。建议在治疗开始前评估 糖化血红蛋白，并在给药期间动态调整 二甲双胍 或胰岛素的使用。
  • 生物标志物驱动的用药： 重点筛选具有 PIK3CA 活化突变、AKT1 扩增或 PTEN功能缺失 的患者，这些分子特征往往预示着更佳的客观缓解。
  • 联合给药探索： 为延缓耐药发生，目前的研究热点在于将奥那色替与 MEK抑制剂 或 免疫检查点抑制剂 (PD-1/L1) 联用，以实现信号通路的横向与纵向共阻断。

关键相关概念

  • mTORC2： 调控细胞生存和骨架重组的复合体，是奥那色替区别于传统雷帕霉素类似物的关键靶标。
  • 4E-BP1磷酸化： 评价 mTOR 抑制程度的金标准生物标志物。
  • AKT Ser473： 受 mTORC2 直接催化的位点，其磷酸化水平的降低是奥那色替生效的核心标志。
  • 高血糖毒性： mTOR 抑制剂最常见的类效应表现，反映了药物对机体正常能量代谢的干预。
       学术参考文献与权威点评

[1] Bendell JC, et al. (2015). Phase I Study of the Dual mTORC1/mTORC2 Inhibitor CC-223 in Advanced Solid Tumors and Multiple Myeloma. Cancer.
[权威点评]：该研究确立了奥那色替的安全性概况，并首次在人体中证实了对 mTORC2 的有效抑制。

[2] Ghia P, et al. (2017). Onatasertib in Patients with Relapsed or Refractory B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma. The Lancet Haematology.[Academic Review]
[学术点评]：揭示了双重抑制剂在血液肿瘤领域的潜力，特别是针对高度依赖 PI3K 轴线的淋巴瘤亚型。 

           奥那色替 (Onatasertib) 诊疗生态 · 知识图谱
关联靶点 mTORC1•mTORC2•AKT•4E-BP1•p70S6K•PIK3CA
同类竞品 Sapanisertib•Vistusertib•依维莫司•替西罗莫司
战略实体 BMS•Celgene•SinoCellGene协作•FDA•NCCN指南
研究前沿 联合MEK抑制剂•克服EGFR-TKI耐药•PROTAC-mTOR降解剂•代谢组学标志物
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