Vistusertib
Vistusertib，研发代码为 AZD2014，是由 阿斯利康 (AstraZeneca) 研发的一种强效、口服、高选择性的 mTORC1/mTORC2双重抑制剂。作为第二代 mTOR抑制剂，Vistusertib 采用 ATP竞争性抑制 机制，通过直接作用于 mTOR 的激酶结构域，同时阻断 mTORC1 和 mTORC2 信号复合体。相比于传统的 雷帕霉素类似物，它能更有效地抑制 4E-BP1 磷酸化并阻断由 mTORC2 介导的 AKT (Ser473) 反馈性激活。临床上主要探索其在 雌激素受体阳性 (ER+) 乳腺癌、胶质母细胞瘤 及 肾细胞癌 等领域的应用潜力。
分子机制：mTOR 激酶催化域的深度阻断
Vistusertib 的核心药理特征在于其对 mTOR 激酶活性的全面覆盖：
- 双复合体协同抑制： 该药物能够同时结合并阻断 mTORC1（调节蛋白质合成）和 mTORC2（调节 AKT 活化）。相比第一代抑制剂，Vistusertib 能够消除由 mTORC1 抑制引发的 AKT Ser473 磷酸化反馈性升高。
- 靶向转译控制： 通过深度抑制 4E-BP1 的磷酸化，Vistusertib 能阻断 eIF4E 的释放，从而显著减少 HIF-1α、c-Myc 等致癌转录因子的转译，抑制肿瘤血管生成和代谢重编程。
- 脑通透性潜力： 史前与早期临床研究显示，Vistusertib 具有一定的 血脑屏障 穿透能力，这为其在 胶质母细胞瘤 及脑转移瘤中的应用奠定了生物学基础。
核心临床研究与获益评估
| 研究名称/阶段 | 入组人群 | 关键临床终点与观察 |
|---|---|---|
| MANTA 研究 | ER+ 晚期乳腺癌。 | 对比 氟维司群 联合或不联合 Vistusertib；探索了不同给药方案（连续 vs 间歇）的 PFS 获益。 |
| Phase I Study (Basu B, et al.) | 晚期实体瘤 (n=56)。 | 证明了 50mg BID 连续给药或 125mg BID 间歇给药的安全性；观察到明显的 PD 标志物下调。 |
| 胶质母细胞瘤研究 | 复发性高级别胶质瘤。 | 评估其在颅内病灶中的 药代动力学 及对下游通路抑制的一致性。 |
诊疗策略：从间歇给药到精准联合方案
Vistusertib 的临床应用策略侧重于通过 给药窗口优化 降低毒性并增强与内分泌疗法的协同：
- 给药模式的选择： 研究发现间歇给药（如每周给药 2 天，休息 5 天）在某些患者中能显著降低 代谢毒性（如高血糖）和 口腔炎，同时保持对通路信号的有效抑制。
- 内分泌耐药逆转： 在 ER+ 乳腺癌中，PI3K 通路激活是导致 芳香化酶抑制剂 耐药的关键。Vistusertib 与 氟维司群 联用，旨在通过双重阻断内分泌与生长因子信号轴，延缓耐药发生。
- 患者精选标志物： 具有 PIK3CA突变 或 AKT活化 特征的肿瘤对 Vistusertib 更具成瘾性，建议在治疗决策中引入分子分型参考。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Basu B, et al. (2015). First-in-Human Phase I Study of AZD2014, a Dual mTORC1/2 Inhibitor, in Patients with Advanced Solid Tumors. Journal of Clinical Oncology.
[权威点评]：该项研究首次在人体中确立了双重 mTOR 抑制剂的安全性分布，并揭示了不同给药频率下的 PD 差异。
[2] Schmid P, et al. (2020). AZD2014 Plus Fulvestrant in Patients With Estrogen Receptor-Positive Advanced Breast Cancer (MANTA): A Randomised Phase 2 Study. The Lancet Oncology.[Academic Review]
[学术点评]：MANTA 研究为 Vistusertib 在乳腺癌中的联合用药提供了重要的二期数据支持，系统比较了其与依维莫司的异同。