免疫排除型

免疫排除型（Immune-Excluded Phenotype）是肿瘤免疫表型中的三大核心类别之一。其显著特征是浸润淋巴细胞（TILs），尤其是 $CD8^+$ T 细胞，虽然能够迁移至肿瘤组织，但被阻隔在肿瘤实质之外。这些细胞大量积聚在周围的间质（Stroma）中，形成“免疫包围”态势，却无法渗入肿瘤巢。这种现象通常与 $TGF-\beta$ 介导的基质重塑、致密的胶原纤维屏障及异常的血管结构密切相关。

免疫排除型 · 屏障景观

Immune-Excluded Phenotype (点击展开详细数据)

               免疫排除型肿瘤病理分布示意

淋巴细胞限制在基质间隔中

主要细胞群	基质内 $CD8^+$ T 细胞
分子驱动	$TGF-\beta$ / FAP / 胶原 I
治疗关键	解除物理/化学屏障

典型免疫排除型肿瘤

免疫排除型常见于那些具有高度纤维化和致密细胞外基质（ECM）的癌种，其临床特征表现为虽然有免疫细胞浸润，但预后较差。

• 膀胱癌（尿路上皮癌）： 是研究免疫排除型的经典模型，$TGF-\beta$ 通路活跃的患者常表现出明显的 T 细胞间质局限。
• 胰腺导管腺癌（PDAC）： 具有极高的间质促纤维增生（Desmoplasia）特征，免疫细胞常被排挤在致密的纤维屏障外。
• 结直肠癌（MSS/pMMR 型）： 相比 MSI-H 型，MSS 型肿瘤更倾向于表现为排除型或荒漠型。
• 部分非小细胞肺癌（NSCLC）： 某些表达 FGFR 或 $Wnt/\beta$-catenin 通路激活的亚型，常阻碍 T 细胞进入实质。

生物学核心机制

免疫排除型的形成主要涉及以下调控层面：

• $TGF-\beta$ 信号通路： 活化肿瘤相关成纤维细胞（CAFs），诱导胶原纤维平行排列，使 T 细胞只能沿切线方向滑动而无法切入肿瘤。
• 趋化因子截留： 间质中的趋化因子（如 $CXCL12$）可能被特异性蛋白截留，导致 T 细胞在间质中“迷航”。
• 代谢屏障： 间质内高浓度的乳酸及缺氧状态，进一步抑制了受阻 T 细胞的浸润动力。

代表性癌种	免疫排除的核心诱因
膀胱尿路上皮癌	$TGF-\beta$ 驱动的纤维化及 PD-L1 低表达。
胰腺腺癌	极其致密的物理间质压力及巨噬细胞抑制。

经典参考文献与学术点评

[1] Mariathasan S, et al. "TGF-$\beta$ attenuates tumour response to PD-L1 blockade by contributing to exclusion of T cells." Nature. 2018.

点评：该研究是理解排除型的里程碑，明确指出 $TGF-\beta$ 在膀胱癌中通过限制 T 细胞进入肿瘤实质而导致抗 PD-L1 治疗失败。

[2] Salmon H, et al. "Matrix architecture defines the capacity of cytotoxic T cells to infiltrate tumors." Journal of Clinical Investigation. 2012.

点评：首次通过活组织切片成像展示了胶原纤维排列如何物理阻隔 T 细胞。证明了间质不仅仅是支撑结构，更是主动的免疫调控屏障。

[3] Chen DS, Mellman I. "Elements of cancer immunity and the cancer-immune set point." Nature. 2017.

点评：系统化总结了三种表型（Inflamed, Excluded, Desert），为临床筛选最适合采用联合治疗（如抗血管生成+免疫）的人群奠定了理论框架。

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