“SASP”的版本间的差异

来自医学百科
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| label3      = 核心技术
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| data4        = 旁路衰老诱导、免疫逃逸
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| data4        = 清除 SASP 来源以重塑微环境
 
| label5      = 临床关联
 
| label5      = 临床关联
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| data5        = 肿瘤复发、炎性衰老 (Inflammaging)
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| data5        = 肿瘤复发预防、组织纤维化逆转
 
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'''衰老相关分泌表型'''（英文：'''Senescence-Associated Secretory Phenotype'''，简称 '''SASP'''），是指细胞在进入衰老状态后，通过自分泌和旁分泌方式释放多种生物活性因子（如细胞因子、趋化因子及蛋白酶）的生理现象。
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'''衰老相关分泌表型'''（英文：'''Senescence-Associated Secretory Phenotype'''，简称 '''SASP'''），是衰老细胞维持并扩散其病理效应的核心手段。
  
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SASP 是肿瘤微环境（TME）重塑的核心驱动力。其中，'''IL-6''' 和 '''IL-8''' 是 SASP 中丰度最高且功能最关键的组分，它们不仅能通过自分泌环路强化细胞自身的衰老状态，还能通过旁分泌作用诱导周围健康细胞发生“旁路衰老”（Paracrine Senescence）或促进肿瘤细胞的侵袭性。
 
  
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== 核心因子：IL-6 的特定作用机制 ==
 
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[[白细胞介素-6|IL-6]] 是 SASP 中最主要的促炎因子，其通过经典的“自分泌强化环路”维持衰老屏障。
 
  
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* '''自分泌强化机制 (Autocrine Loop)'''：衰老细胞分泌的 IL-6 与细胞表面的 IL-6R 结合，募集 gp130 触发二聚化。
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由于 SASP 能够通过持续分泌促炎因子（如 IL-6/IL-8）诱导慢性炎症及肿瘤免疫逃逸，清除产生 SASP 的衰老细胞（Senescent Cells, SnCs）已成为 2025 年转化医学领域的最前沿方向之一。其中，利用基因工程改造的 **CAR-T 细胞** 精准“识别并摧毁” SnCs，被认为比传统小分子药物具有更高的靶向性和更持久的疗效。
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* '''STAT3/IGFBP5 轴'''：激活的 JAK 磷酸化 '''STAT3'''，后者入核诱导 '''IGFBP5'''（胰岛素样生长因子结合蛋白 5）的表达。IGFBP5 作为核心中继，进一步触发并锁定细胞周期的永久性停滞。
 
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* '''肿瘤免疫抑制'''：在肿瘤微环境中，高浓度的 IL-6 持续激活 STAT3 通路，诱导肿瘤细胞上调 [[PD-L1]] 表达，导致 CD8<sup>+</sup> T 细胞耗竭，介导免疫逃逸。
 
  
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== 核心因子：IL-8 的招募与可塑性机制 ==
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== 前瞻性研究：Senolytic CAR-T 疗法 ==
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[[白细胞介素-8|IL-8]]（CXCL8）在 SASP 中主要充当“空间调控者”，调节微环境中的免疫细胞空间分布。
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目前，针对 SASP 来源细胞的清除研究主要集中在以下特异性表面标志物：
  
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* '''趋化招募机制'''：IL-8 通过结合受体 '''CXCR1''' 和 '''CXCR2'''，产生强力的趋化梯度。
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=== 1. 靶向 uPAR 的 CAR-T (uPAR-CAR-T) ===
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* '''免疫抑制细胞浸润'''：SASP 来源的 IL-8 主要招募[[中性粒细胞]]及髓系衍生物抑制细胞（MDSCs）进入肿瘤组织。这些细胞分泌抑制性因子，削弱 NK 细胞的杀伤效率。
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* '''机制'''：尿激酶型纤溶酶原激活物受体（uPAR）在多种衰老细胞表面广泛高表达。
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* '''细胞塑性诱导'''：IL-8 与 IL-6 协同作用，可诱导邻近非衰老癌细胞发生上皮-间充质转化（[[EMT]]），使其获得干细胞特性和更强的迁移能力。
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* '''效应'''：研究显示，uPAR-CAR-T 能够精准清除化疗诱导的衰老癌细胞，显著减少微环境中的 SASP 水平，并逆转肝脏和肺部的组织纤维化。
  
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== 临床效应对比表 ==
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=== 2. 靶向 GPNMB 的免疫干预 ===
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{| class="wikitable" style="font-size: 82%; width: 90%; margin: 1em auto; border-radius: 12px; overflow: hidden;"
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* '''机制'''：非转移性黑色素瘤糖蛋白 B（GPNMB）被证实是衰老细胞的特异性抗原。
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|+ '''SASP 关键组分机制对比'''
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* '''效应'''：通过针对 GPNMB 的细胞毒性 T 细胞或抗体疗法，可有效改善代谢功能并延长实验动物的健康寿命。
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== 针对 SASP 清除的临床价值对比 ==
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{| class="wikitable" style="font-size: 80%; width: auto; margin: 1em auto; border-radius: 10px; overflow: hidden;"
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|+ '''清除 SASP 来源细胞的各类技术对比'''
 
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! style="background:#f2f2f2; width: 20%;" | 组分
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! style="background:#f2f2f2; width: 25%;" | 方案
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! style="background:#f2f2f2; width: 35%;" | 分子机制/信号轴
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! style="background:#f2f2f2; width: 40%;" | 核心优势
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! style="background:#f2f2f2; width: 45%;" | 对肿瘤微环境的影响
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! style="background:#f2f2f2; width: 35%;" | 2025 年研究地位
 
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| style="text-align:center;" | '''IL-6'''
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| style="text-align:center;" | '''[[Senolytics]]''' (小分子)
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| JAK / STAT3 / IGFBP5
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| 口服便捷，全身性清除。
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| 强化衰老停滞；诱导 PD-L1 表达及 T 细胞耗竭。
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| 处于多项 II 期临床试验。
 
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| style="text-align:center;" | '''IL-8'''
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| style="text-align:center;" | '''[[Senolytic CAR-T]]'''
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| CXCR1 / CXCR2
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| '''高度靶向'''；具备免疫记忆，可防止 SnCs 再次蓄积。
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| 招募 MDSCs；诱导 EMT 及肿瘤细胞干性。
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| '''前瞻性热点'''；针对 uPAR 的研究最为成熟。
 
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| style="text-align:center;" | '''MMPs'''
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| style="text-align:center;" | '''[[Senomorphics]]'''
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| 基质金属蛋白酶
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| 不杀死细胞，仅“静默”SASP 分泌。
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| 降解细胞外基质，为肿瘤转移开辟物理通道。
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| 适用于无法耐受细胞清除的衰弱患者。
 
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== 临床干预方向 (2025) ==
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== 未来挑战 ==
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针对 IL-6/STAT3 轴的过度激活，临床正在探索将 '''STAT3 抑制剂''' 或 '''IL-6R 单抗'''（如托珠单抗）作为衰老调节药物（Senomorphics）的组分。其目标并非杀伤细胞，而是“静默”其分泌表型，减轻慢性炎症并提升肿瘤免疫治疗的有效率。
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尽管 Senolytic CAR-T 展现了巨大的潜力，但临床转化仍需解决以下关键问题：
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* '''非特异性损伤'''：如何确保不攻击在正常生理过程（如伤口愈合）中出现的瞬时衰老细胞。
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* '''脱靶毒性'''：uPAR 等靶点在部分正常组织中也存在低水平表达，需优化 CAR 分子的亲和力门槛。
  
 
== 参见 ==
 
== 参见 ==
 
* [[肿瘤衰老]]
 
* [[肿瘤衰老]]
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* [[JAK-STAT信号通路]]
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* [[衰老裂解药物|Senolytics]]
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* [[免疫逃逸]]
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* [[CAR-T细胞疗法]]
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* [[Senomorphics]]
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* [[uPAR]]
  
 
== 参考文献 ==
 
== 参考文献 ==
 
<references />
 
<references />
  
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<div style="text-align:center; font-weight:bold; background-color:#eaecf0; padding:5px; margin-bottom:8px; border-radius: 10px;">[[肿瘤免疫学]] · SASP 机制导航</div>
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<div style="text-align:center; font-weight:bold; background-color:#eaecf0; padding:6px; margin-bottom:10px; border-radius: 12px;">[[细胞治疗]] · 衰老干预导航</div>
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'''关键轴线：''' [[白细胞介素-6|IL-6]]/STAT3/IGFBP5 · [[白细胞介素-8|IL-8]]/CXCR1/2 · cGAS-STING<br>
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'''前瞻靶点：''' [[uPAR]] · [[GPNMB]] · [[B2M]] · [[CD9]]<br>
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'''效应细胞：''' [[中性粒细胞]] · [[MDSCs]] · [[CD8+T细胞]] · [[NK细胞]]<br>
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'''核心技术：''' [[Senolytic CAR-T]] · [[ADC]]靶向递送 · [[双特异性抗体]]<br>
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'''前沿药物：''' [[STAT3抑制剂]] · [[IL-6R单抗]] · [[Senomorphics]]
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'''转化领域：''' [[肿瘤微环境重塑]] · [[抗衰老医学]] · [[器官纤维化修复]]
 
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[[Category:肿瘤学]]
 
[[Category:肿瘤学]]
 
[[Category:免疫学]]
 
[[Category:免疫学]]
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[[Category:细胞疗法]]

2025年12月24日 (三) 14:58的版本


衰老相关分泌表型 (SASP)
240px
Senolytic CAR-T 精准识别并清除 SASP 来源细胞
核心成分 IL-6、IL-8、MMPs
前瞻靶点 uPAR、GPNMB、B2M
核心技术 Senolytic CAR-T 细胞疗法
治疗逻辑 清除 SASP 来源以重塑微环境
临床关联 肿瘤复发预防、组织纤维化逆转

衰老相关分泌表型（英文：Senescence-Associated Secretory Phenotype，简称 SASP），是衰老细胞维持并扩散其病理效应的核心手段。


由于 SASP 能够通过持续分泌促炎因子（如 IL-6/IL-8）诱导慢性炎症及肿瘤免疫逃逸，清除产生 SASP 的衰老细胞（Senescent Cells, SnCs）已成为 2025 年转化医学领域的最前沿方向之一。其中，利用基因工程改造的 **CAR-T 细胞** 精准“识别并摧毁” SnCs，被认为比传统小分子药物具有更高的靶向性和更持久的疗效。

前瞻性研究：Senolytic CAR-T 疗法

目前，针对 SASP 来源细胞的清除研究主要集中在以下特异性表面标志物：

1. 靶向 uPAR 的 CAR-T (uPAR-CAR-T)

  • 机制：尿激酶型纤溶酶原激活物受体（uPAR）在多种衰老细胞表面广泛高表达。
  • 效应：研究显示，uPAR-CAR-T 能够精准清除化疗诱导的衰老癌细胞，显著减少微环境中的 SASP 水平，并逆转肝脏和肺部的组织纤维化。

2. 靶向 GPNMB 的免疫干预

  • 机制：非转移性黑色素瘤糖蛋白 B（GPNMB）被证实是衰老细胞的特异性抗原。
  • 效应：通过针对 GPNMB 的细胞毒性 T 细胞或抗体疗法，可有效改善代谢功能并延长实验动物的健康寿命。

针对 SASP 清除的临床价值对比

清除 SASP 来源细胞的各类技术对比
方案 核心优势 2025 年研究地位
Senolytics (小分子) 口服便捷，全身性清除。 处于多项 II 期临床试验。
Senolytic CAR-T 高度靶向；具备免疫记忆，可防止 SnCs 再次蓄积。 前瞻性热点；针对 uPAR 的研究最为成熟。
Senomorphics 不杀死细胞，仅“静默”SASP 分泌。 适用于无法耐受细胞清除的衰弱患者。

未来挑战

尽管 Senolytic CAR-T 展现了巨大的潜力，但临床转化仍需解决以下关键问题：

  • 非特异性损伤：如何确保不攻击在正常生理过程（如伤口愈合）中出现的瞬时衰老细胞。
  • 脱靶毒性：uPAR 等靶点在部分正常组织中也存在低水平表达，需优化 CAR 分子的亲和力门槛。

参见

参考文献


细胞治疗 · 衰老干预导航

前瞻靶点： uPAR · GPNMB · B2M · CD9
核心技术： Senolytic CAR-T · ADC靶向递送 · 双特异性抗体
转化领域： 肿瘤微环境重塑 · 抗衰老医学 · 器官纤维化修复

取自“https://www.yiliao.com/index.php?title=SASP&oldid=310582”