肿瘤衰老
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肿瘤衰老（英文：Tumor Senescence），是指肿瘤细胞在受到应激（如 DNA 损伤、癌基因过度激活或化疗刺激）时，进入的一种持久且不可逆的细胞周期停滞状态。
不同于细胞凋亡（Apoptosis），衰老的肿瘤细胞虽然不再分裂，但在代谢上依然高度活跃，并会产生一种被称为衰老相关分泌表型（SASP）的复杂物质群。在恶性肿瘤的发展过程中，细胞衰老具有高度的“脉络依赖性”：在癌症早期，它通过锁死受损细胞的增殖发挥抑癌作用；但在癌症晚期，蓄积的衰老细胞可通过 SASP 改变肿瘤微环境，诱导免疫逃逸及促进转移。
核心机制与诱导途径[编辑 | 编辑源代码]
肿瘤细胞进入衰老的分子基础主要依赖于两条核心抑制通路：
- p53/p21 通路：通常由 DNA 损伤反应（DDR）触发。
- p16INK4a/Rb 通路：主要负责维持长期的细胞周期停滞。
根据诱导背景的不同，肿瘤衰老可分为：
- 癌基因诱导的衰老 (OIS)：由 KRAS、BRAF 等癌基因的超生理激活引发，是机体的内源性防御机制。
- 治疗诱导的衰老 (TIS)：由化疗药物（如奥沙利铂）、放疗或 CDK4/6 抑制剂诱发。
SASP：双刃剑效应[编辑 | 编辑源代码]
衰老相关分泌表型（SASP）包含细胞因子（IL-6, IL-8）、趋化因子及基质金属蛋白酶（MMPs）。其对肿瘤的影响呈现明显的双向性：
临床衰老疗法 (Senotherapy)[编辑 | 编辑源代码]
随着对衰老细胞异质性的深入研究，2025 年的治疗重点已从单纯“诱导衰老”转向精准的“衰老干预”。
1. 衰老裂解药物 (Senolytics)[编辑 | 编辑源代码]
旨在选择性地清除衰老细胞。
- 代表药物：达沙替尼 + 槲皮素 (D+Q)、ABT-263。
- 临床策略：**“一二拳配合” (One-two punch)** —— 先用化疗诱导肿瘤细胞进入衰老，待病灶稳定后再使用 Senolytics 彻底清除衰老癌细胞，以防止复发。
2. 衰老调节药物 (Senomorphics)[编辑 | 编辑源代码]
旨在“静默”衰老细胞而不杀死它们。
- 作用机制：抑制 NF-κB、mTOR 或 cGAS-STING 通路，阻断有害 SASP 因子的分泌。
- 代表药物：二甲双胍、雷帕霉素、白藜芦醇。
参见[编辑 | 编辑源代码]
参考文献[编辑 | 编辑源代码]