白细胞介素-6
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白细胞介素-6[编辑 | 编辑源代码]
文件:IL6 Signaling Pathway.jpg
IL-6 的信号传导机制：展示经典信号通路（抗炎/再生）与反式信号通路（促炎/致病）的区别。
白细胞介素-6（Interleukin-6，简称 IL-6），是一种功能广泛的多效性细胞因子。它既是先天免疫系统对外来感染（如细菌、病毒）做出急性期反应的核心介质，也在后天免疫和造血功能中发挥关键作用。
在 肿瘤免疫治疗 领域，IL-6 具有极高的临床关注度：它不仅是诱发 细胞因子释放综合征 (CRS) 和 细胞因子风暴 的“罪魁祸首”，也是促进肿瘤生长和重塑 肿瘤微环境 (TME) 的关键因子。
基本信息[编辑 | 编辑源代码]
| 中文名称 | 白细胞介素-6 |
|---|---|
| 英文名称 | Interleukin-6 (IL-6) |
| 主要来源 | 单核/巨噬细胞、T细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞 |
| 正常功能 | 调节免疫反应、造血、神经元再生、代谢调节 |
| 病理特征 | 诱发发热、血管渗漏、低血压（CRS的核心特征） |
| 关键拮抗剂 | 托珠单抗 (针对受体)、司妥昔单抗 (针对因子本身) |
信号传导机制[编辑 | 编辑源代码]
IL-6 的独特之处在于其拥有两条截然不同的信号通路，这决定了它在体内的双重角色：
1. 经典信号通路 (Classic Signaling)[编辑 | 编辑源代码]
- 机制：IL-6 结合细胞膜上的特异性受体 (mIL-6R)，随后招募 gp130 蛋白传导信号。
- 主要作用：通常发挥抗炎和组织再生（如肝脏再生、肠道屏障修复）的功能。此通路主要存在于肝细胞和白细胞中。
2. 反式信号通路 (Trans-signaling)[编辑 | 编辑源代码]
- 机制：IL-6 结合血液中游离的可溶性受体 (sIL-6R)，形成复合物后，再结合细胞膜上的 gp130。
- 主要作用：这是导致病理性炎症（如 CRS、类风湿关节炎）的主要途径。由于几乎所有体细胞都表达 gp130，这条通路使 IL-6 能激活全身内皮细胞，导致血管渗漏和低血压。
- 临床意义：托珠单抗 之所以有效，是因为它能同时阻断膜受体和可溶性受体，从而切断这条致病通路。
在 CAR-T 治疗中的核心角色[编辑 | 编辑源代码]
IL-6 是 CAR-T细胞疗法 毒性管理中最重要的生物标志物：
- 级联爆发：CAR-T 细胞接触肿瘤抗原后释放 IFN-γ，刺激巨噬细胞产生爆发式的 IL-6。
- 血管渗漏：高浓度的 IL-6 作用于血管内皮细胞，导致毛细血管通透性增加，血浆外渗，引发严重的低血压和肺水肿。
- 血脑屏障损伤：IL-6 可下调紧密连接蛋白的表达，破坏 血脑屏障 (BBB)，为 ICANS (神经毒性) 的发生铺平道路。
在肿瘤微环境 (TME) 中的作用[编辑 | 编辑源代码]
除了引发副作用，IL-6 在慢性炎症中还充当肿瘤的“帮凶”：
- 促进增殖：激活 STAT3 信号通路，促进肿瘤细胞存活和分裂。
- 免疫抑制：诱导单核细胞分化为 M2 型巨噬细胞（促癌型），并阻碍 树突状细胞 的成熟，从而抑制抗肿瘤免疫。
- 血管生成：上调 VEGF 表达，促进肿瘤血管新生。
临床应用[编辑 | 编辑源代码]
- 作为靶点：开发了多种针对 IL-6 通路的药物，如 托珠单抗 (Tocilizumab) 用于治疗 CRS 和风湿病；司妥昔单抗 (Siltuximab) 用于治疗 Castleman 病。
- 作为诊断指标：
- CRS 监测：血清 IL-6 水平的急剧升高往往早于发热症状，是预警严重 CRS 的敏感指标。
- 感染鉴别：IL-6 结合降钙素原 (PCT) 有助于区分细菌性脓毒症与病毒性风暴。
参考文献[编辑 | 编辑源代码]
- [1] Tanaka T, Narazaki M, Kishimoto T. IL-6 in inflammation, immunity, and disease. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2014. (IL-6 发现者 Kishimoto 的权威综述)
- [2] Kang S, et al. Interleukin-6 signaling: mediating conflict in the nest. Science. 2019.
- [3] Norelli M, et al. Monocyte-derived IL-1 and IL-6 are differentially required for cytokine-release syndrome and neurotoxicity in CAR T-cell therapy. Nat Med. 2018.