Tucatinib
图卡替尼(Tucatinib)，商品名为妥卡替尼(Tukysa)**，研发代码为**ONT-380，是由Cascadian Therapeutics（现属于辉瑞/Pfizer旗下Seagen）研发的一种口服、高选择性HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。作为2026年HER2阳性肿瘤治疗版图中的核心药物，图卡替尼最显著的特征是其对HER2蛋白的高度特异性，对EGFR(HER1)的抑制作用极弱，从而显著降低了由EGFR抑制带来的皮疹和腹泻毒性。凭借其卓越的血脑屏障穿透力，图卡替尼在治疗伴有脑转移的晚期乳腺癌患者中展现了前所未有的生存获益，并已跨界拓展至HER2阳性结直肠癌的一线联合方案。
分子机制：精准靶向与颅内优势
图卡替尼的分子药理学价值在于其对HER家族成员的精准区分。2026年药效学研究指出其核心机制：
- 高选择性 HER2 抑制： 图卡替尼与HER2胞内激酶域的ATP结合位点可逆性结合。2026年酶学数据证实，其对HER2的选择性比对EGFR高出约 1000倍。这意味着它能强力阻断MAPK和PI3K通路，而不会像拉帕替尼那样引起严重的肠道反应。
- 高效穿透血脑屏障： 2026年定量药代动力学模型显示，图卡替尼及其活性代谢物在脑脊液中的治疗浓度显著高于同类药物。其Kpuu,brain值优越，使其成为处理脑转移及脑膜转移的首选方案。
- 协同增效效应： 与大分子抗体（曲妥珠单抗）联用时，图卡替尼通过胞内拦截，与抗体的胞外封锁形成空间协同，极大增强了对HER2信号传导的垂直阻断。
2026全球核心研究与生存获益矩阵
| 试验名称 | 人群/方案(2026评价) | 关键生存获益 |
|---|---|---|
| HER2CLIMB | 经治HER2+乳腺癌（含脑转移）；联合曲妥+卡培。 | 死亡风险降低 34%；脑转移进展风险降低 52%。2026年基石研究。 |
| MOUNTAINEER | 经治HER2+结直肠癌(mCRC)；联合曲妥珠。 | ORR 达 38.1%。确立了肠癌中非化疗靶向方案的地位。 |
| HER2CLIMB-02 | 联合 T-DM1 挑战后线耐药。 | 2026年汇总：在 T-DXd 进展后展现了可观的挽救获益。 |
2026诊疗策略：从脑转移管理到跨癌种应用
图卡替尼在2026年的临床路径中被定义为“**颅内响应核心**”：
- 脑转移的一线介入： 2026版NCCN明确建议：对于初诊伴有脑转移或中枢神经系统进展的HER2+乳腺癌患者，应优先启动含图卡替尼的三联方案，旨在通过内科手段推迟全脑放疗，保留认知功能。
- 肝功能精准监测： 图卡替尼具有约 13% 的转氨酶升高发生率。2026规范要求：治疗前两个周期须每两周监测一次ALT/AST，并据此进行剂量梯度调整。
- ADC 耐药后的挽救： 在德曲替珠单抗(T-DXd)广泛使用后，2026年的主要挑战是ADC耐药。图卡替尼凭借完全不同的胞内靶向机制，成为序贯治疗中的关键挽救选项。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Murthy RK, et al. (2020/2026Update). Tucatinib, Trastuzumab, and Capecitabine for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. The New England Journal of Medicine.
[权威点评]：该研究彻底改写了脑转移患者的预后，图卡替尼的高选择性是其能够联用全剂量化疗的基础。
[2] ASCO Clinical Update. (2025/2026 Revision). Systemic Therapy for HER2-Positive Oncology: From Triple-Positive to Brain Metastasis. [Academic Review]
[学术点评]：2026年随访数据确认，图卡替尼在结直肠癌中的获益与其在乳腺癌中高度一致，预示了其作为泛癌种靶向药的巨大潜力。