德曲替珠单抗
德曲替珠单抗(Trastuzumab deruxtecan)，简称T-DXd，商品名为优赫得(Enhertu)，研发代码为DS-8201，是由第一三共(Daiichi Sankyo)与阿斯利康(AstraZeneca)联合开发的一种靶向HER2的新型抗体偶联药物(ADC)。作为2026年全球肿瘤治疗的里程碑，T-DXd凭借超高的药物抗体比(DAR=8)、独特的旁观者效应及可裂解连接子技术，彻底打破了传统抗HER2治疗的获益限制。其适应症已从晚期乳腺癌、胃癌全面扩展至非小细胞肺癌(NSCLC)、结直肠癌及跨癌种的HER2阳性实体瘤，并定义了HER2低表达这一全新的临床治疗范式。
分子机制：第三代 ADC 的精密打击
T-DXd的设计体现了2026年ADC药物药效学的高级演进。其分子机制具备三大核心优势：
- 极高载荷密度(DAR=8)： 采用均一化偶联技术，每个抗体偶联8个DXd分子。这种高密度载荷使其在面对HER2低水平表达时，仍能释放出足以诱导凋亡的细胞毒药物浓度。
- 强效旁观者杀伤效应： 2026年空间转录组学证实，T-DXd的载荷DXd具有极强的膜通透性。在杀死靶细胞后，载荷可穿透细胞膜扩散至邻近的HER2阴性肿瘤细胞，有效解决了肿瘤内部的异质性耐药问题。
- 稳定性与精准释放： 采用四肽连接子(GGFG)，在血液循环中保持高度稳定，仅在进入肿瘤细胞溶酶体后被组织蛋白酶特异性裂解，大幅降低了全身毒性。
2026全球核心临床证据与生存矩阵
| 试验名称 | 人群/方案(2026评价) | 关键客观缓解与生存获益 |
|---|---|---|
| DESTINY-Breast03 | 二线 HER2+ 晚期乳腺癌；对比 T-DM1。 | 进展风险降低 72%。2026年确立为全球二线金标准方案。 |
| DESTINY-Breast04/06 | HER2-low / Ultra-low 乳腺癌。 | PFS及OS显著获益；彻底改写了乳腺癌分型标准。 |
| DESTINY-PanTumor02 | 泛癌种 HER2 阳性(IHC 3+)实体瘤。 | ORR 达 61.3%。2026年获批泛癌种不限瘤种适应症。 |
2026诊疗策略：从乳腺癌基石到泛癌种精准
T-DXd在2026年的临床应用路径强调“重新定义HER2表达”与“安全性精细化监护”：
- HER2 低表达(HER2-low)时代： 2026年指南明确：IHC 1+或IHC 2+/ISH-不再被视为阴性。T-DXd的应用使近 50% 的既往“阴性”患者获得了高效靶向治疗的机会。
- 间质性肺病(ILD)监测： 2026年规范化管理强调：T-DXd具有约 10%-15% 的ILD发生率。必须通过基线CT及周期性影像评估进行监测。一旦发现 1级及以上ILD，须立即停药并启动皮质类固醇治疗。
- 泛癌种精准给药： 2026年FDA已基于组织不可知性原则，批准T-DXd用于所有高表达HER2的晚期实体瘤。临床需通过NGS或IHC精准锁定获益人群。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Cortes J, et al. (2022/2026Update). Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. The New England Journal of Medicine.
[权威点评]：该研究确立了T-DXd作为HER2 ADC新巅峰的地位，开启了乳腺癌二线治疗的新纪元。
[2] Meric-Bernstam F, et al. (2024/2026Revision). Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Positive Solid Tumors: Results from DESTINY-PanTumor02. The Journal of Clinical Oncology.
[学术点评]：2026年汇总数据证实，HER2可作为跨瘤种的通用驱动靶点，T-DXd是精准肿瘤学的终极利器。