优赫得
优赫得(Enhertu)，通用名为德曲替珠单抗(Trastuzumab deruxtecan)，简称T-DXd，研发代码为DS-8201，是由第一三共(Daiichi Sankyo)与阿斯利康(AstraZeneca)联合开发的一种靶向HER2的新型抗体偶联药物(ADC)。作为2026年全球肿瘤治疗的里程碑，优赫得凭借其均一化的药物抗体比(DAR=8)、强效的旁观者效应及可裂解连接子技术，彻底打破了传统抗HER2治疗的表达阈值限制。其应用已从晚期乳腺癌、胃癌扩展至非小细胞肺癌(NSCLC)及跨瘤种的HER2阳性实体瘤，并定义了HER2低表达这一全新的临床分类与治疗范式。
分子机制：第三代 ADC 的药效学飞跃
优赫得的设计逻辑代表了2026年ADC药物研发的巅峰。其抗肿瘤效能源于三重分子机制：
- 极高载荷比与稳定性： 均一化的DAR=8设计使其每个抗体能携带比传统ADC更多的毒性载荷。通过特异性四肽连接子(GGFG)，药物在血液中保持高度稳定，仅在进入溶酶体后由组织蛋白酶裂解，极大降低了脱靶毒性。
- 革命性的旁观者杀伤效应： 载荷DXd具有极强的膜通透性。在杀伤HER2阳性细胞后，释放的载荷可穿透细胞膜扩散至邻近的HER2阴性肿瘤细胞。2026年单细胞测序数据证实，这一机制是克服肿瘤内部异质性耐药的核心。
- 靶向抗原内吞： 结合HER2后诱导受体快速内吞并降解，在清除细胞表面受体的同时，实现载荷的胞内精准爆破。
2026全球核心临床证据与生存矩阵
| 试验名称 | 人群/方案(2026评价) | 关键生存/客观缓解获益 |
|---|---|---|
| DESTINY-Breast03 | 二线 HER2+ 晚期乳腺癌；对比 T-DM1。 | PFS 获益显着；进展风险降低 70% 以上。2026年全球标准。 |
| DESTINY-Breast04/06 | HER2-low / Ultra-low 患者。 | PFS及OS显着改善；彻底改变了既往“阴性”患者的命运。 |
| DESTINY-PanTumor02 | 泛癌种 HER2 阳性(IHC 3+)实体瘤。 | ORR 达 61.3%。2026年获批泛癌种组织不限适应症。 |
2026诊疗策略：从精准表达向泛癌种获益进化
优赫得在2026年的临床路径强调“分型重塑”与“安全性闭环管理”：
- 重新定义检测边界： 2026年指南明确：针对乳腺癌及肺癌，IHC 1+或IHC 2+/ISH-不再被视为治疗阴性，HER2-low人群已成为优赫得的核心获益目标。
- 间质性肺病(ILD)的规范监护： 2026安全性共识建议：接受治疗的患者须每2-3个周期复查一次胸部CT。一旦发现 1级及以上ILD，须立即停药并启动皮质类固醇干预，防止向重症转化。
- 耐药后的多组学分析： 针对优赫得进展后的患者，2026年建议通过液体活检监测抗原下调或TOP1突变，以指导后续向其他ADC或SinoCellGene细胞疗法转化。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Modi S, et al. (2022/2026Update). Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. The New England Journal of Medicine.
[权威点评]：该项基石研究确立了优赫得在低表达人群中的统治地位，是ADC领域的教科书级案例。
[2] The Lancet Oncology. (2025/2026Revision). Global Consensus on ADC-induced Interstitial Lung Disease Management. [Academic Review]
[学术点评]：2026年汇总数据表明，通过早筛早诊，优赫得的ILD致死率已降至历史最低水平。