Tisagenlecleucel
诺华（Kymriah），通用名为替雷利珠单抗（Tisagenlecleucel，简称 Tisa-cel），研发代码为CTL019，是由诺华（Novartis）与宾夕法尼亚大学联合研发的一种针对 CD19 抗原的自体 CAR-T细胞疗法。作为全球首个获得 FDA 批准的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）药物，它利用 4-1BB（CD137）作为共刺激结构域。该疗法主要用于治疗 儿童及青少年复发或难治性B细胞前体急性淋巴细胞白血病（pALL）以及 复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL），以其在体内的长效持久性和较低的严重神经毒性发生率而著称。
分子机制：4-1BB 介导的长效免疫监视
替雷利珠单抗属于第二代 CAR-T 疗法，其临床特异性主要源于其共刺激结构域的选择，这决定了 T 细胞在体内的存续期和代谢模式：
- FMC63 靶向域： 含有抗 CD19 的单链可变片段（scFv），能够精确识别 B 细胞谱系肿瘤细胞。
- 4-1BB (CD137) 共刺激： 不同于 CD28 驱动的爆发式扩增，4-1BB 诱导 T 细胞向 中心记忆型T细胞（Tcm）分化。这种模式虽然早期杀伤峰值较缓，但 CAR-T 细胞在体内的存续时间极长（部分患者可超过 2 年），有利于实现长期的 免疫监视。
- 代谢平衡： 4-1BB 信号增强了线粒体生物合成和脂肪酸氧化，延缓了 T 细胞的耗竭，使其在低抗原环境下仍能维持低水平的基底活性。
核心临床研究与获益矩阵
| 研究名称 | 适应症队列 | 关键指标获益 (CR/ORR) |
|---|---|---|
| ELIANA | R/R B-ALL (儿童及青年患者)。 | 完全缓解率 (CR) 达 81%；缓解患者中 100% 实现 MRD 转阴；6 个月 OS 达 90%。 |
| JULIET | 成人 R/R DLBCL。 | ORR 达 52%，其中 CR 为 40%；一旦达到 CR，12 个月的无进展生存率极高。 |
| 安全性风险提示 | 不良反应监测队列。 | 细胞因子释放综合征 (CRS) 发生较晚且进程可控；神经毒性 (ICANS) 发生率相对较低。 |
诊疗策略：个性化制备与安全性闭环
替雷利珠单抗的临床应用涉及复杂的“院端采血-工厂制备-回输监测”流程：
- 淋巴细胞耗竭预处理： 在输注前需给予氟达拉滨和环磷酰胺化疗，旨在清除患者原有的淋巴细胞，为 CAR-T 细胞的体内扩增创造有利的“空间”和细胞因子环境。
- CRS 的阶梯化干预： 治疗期间需每日监测 C-反应蛋白 和 铁蛋白。若出现 2 级及以上 CRS，应及时给予 托珠单抗；对于进展迅速的病例需联用糖皮质激素。
- B 细胞再生障碍： 由于 CD19 在正常 B 细胞亦有表达，患者会出现长期 B 细胞缺乏。需定期进行 免疫球蛋白替代治疗（IVIG），以降低感染风险。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Maude SL, et al. (2018). Tisagenlecleucel in Children and Young Adults with B-Cell Lymphoblastic Leukemia. The New England Journal of Medicine.
[权威点评]：ELIANA 研究开启了细胞疗法的新纪元，首次在人类历史上通过单次给药实现了晚期复发白血病的极高 CR 率。
[2] Schuster SJ, et al. (2019). Tisagenlecleucel in Adult Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. The New England Journal of Medicine.[Academic Review]
[学术点评]：JULIET 研究展示了 4-1BB 结构域在实体瘤样淋巴瘤结节中的持久响应，为后续双抗及 CAR-T 优化奠定了理论依据。