表观遗传学
表观遗传学（Epigenetics）是指在DNA序列不发生改变的情况下，基因表达发生了可遗传改变的研究学科。如果把基因组比作计算机的“硬件”（硬盘上的原始数据），那么表观遗传学就是“软件”或“操作系统”，决定了在何时、何地以及如何读取这些数据。其核心机制包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑以及非编码 RNA 调控。在肿瘤生物学中，非突变表观遗传重编程已被确立为癌症十四大特征之一，解释了肿瘤细胞如何在没有新突变的情况下获得耐药性或发生表型可塑性转化。
分子机制：基因组的“标点符号”
如果 DNA 是由 A/T/C/G 组成的一本书，表观遗传修饰就是书中的标点符号和高亮标记，决定了哪些句子应该被朗读（表达），哪些应该被跳过（沉默）。
1. DNA 甲基化 (DNA Methylation)
这是最稳定的表观遗传标记。甲基化酶 (DNMTs) 将甲基基团 (-CH3) 添加到 DNA 的胞嘧啶 (C) 上，通常发生在 CpG岛（启动子区域）。
功能： 就像给文件加了“密码锁”。启动子的高度甲基化通常导致基因沉默（关闭）。
肿瘤关联： 癌细胞常表现为“全基因组低甲基化”（导致基因组不稳定）和“抑癌基因启动子高甲基化”（如 BRCA1, p16 被关闭）。
2. 组蛋白修饰 (Histone Modification)
DNA 缠绕在组蛋白八聚体上形成核小体。组蛋白的“尾巴”可以发生乙酰化、甲基化等化学修饰，形成复杂的“组蛋白密码” (Histone Code)。
乙酰化 (Acetylation)： 由 HATs 催化，使染色质结构松散（变为常染色质），利于基因表达（开）。
去乙酰化 (Deacetylation)： 由 HDACs 催化，使染色质紧缩，抑制基因表达（关）。
组蛋白乙酰化开启基因表达
临床应用：表观遗传药物 (Epidrugs)
与 DNA 突变（通常不可逆）不同，表观遗传改变是可逆的。这使得通过药物“重写”癌细胞的基因表达程序成为可能。
| 药物类别 | 代表药物 | 作用机制与适应症 |
|---|---|---|
| DNMT 抑制剂 (去甲基化剂) |
阿扎胞苷 (Azacitidine) 地西他滨 (Decitabine) |
机制： 抑制 DNA 甲基转移酶，重新唤醒被沉默的抑癌基因。 适应症： 骨髓增生异常综合征 (MDS), 急性髓系白血病 (AML)。 |
| HDAC 抑制剂 (去乙酰化酶抑制剂) |
伏立诺他 (Vorinostat) 西达本胺 (Chidamide) |
机制： 增加组蛋白乙酰化，使染色质松散，激活分化和凋亡基因。 适应症： T细胞淋巴瘤, 乳腺癌。 |
| EZH2 抑制剂 | 他泽司他 (Tazemetostat) | 机制： 抑制 H3K27me3 修饰（一种抑制性标记）。 适应症： 上皮样肉瘤, 滤泡性淋巴瘤。 |
| IDH 抑制剂 | 艾伏尼布 (Ivosidenib) | 机制： 减少代谢物 2-HG，间接逆转 DNA 超甲基化。 适应症： 胆管癌, 胶质瘤。 |
学术参考文献与权威点评
[1] Waddington CH. (1942). The epigenotype. Endeavour. 1942;1:18-20.
[学术点评]：概念起源。Waddington 首次创造了“Epigenetics”一词，并提出了著名的“表观遗传景观” (Epigenetic Landscape) 模型，形象地解释了细胞分化的不可逆性与可塑性。
[2] Jones PA, Baylin SB. (2002). The fundamental role of epigenetic events in cancer. Nature Reviews Genetics. 2002;3(6):415-428.
[学术点评]：领域奠基。系统阐述了 DNA 甲基化异常（抑癌基因沉默）是癌症发生的关键驱动力，与基因突变同等重要。
[3] Jenuwein T, Allis CD. (2001). Translating the histone code. Science. 2001;293(5532):1074-1080.
[学术点评]：组蛋白密码。提出了著名的“组蛋白密码假说”，解释了组蛋白尾部的不同修饰组合如何像语言一样调控基因的转录状态。
[4] Hanahan D. (2022). Hallmarks of Cancer: New Dimensions. Cancer Discovery. 2022;12(1):31-46.
[学术点评]：最新特征。正式将“非突变表观遗传重编程”列为癌症的第 13 个特征，强调了其在肿瘤异质性和表型可塑性中的核心作用。