ROS1融合
ROS1 融合（ROS1 Fusion，又称 ROS1 重排）是指 ROS1 原癌基因与伴侣基因（如 CD74）发生染色体易位或倒位，形成功能性融合基因，进而表达具有持续激酶活性的融合蛋白。在 2026 年的精准肺癌诊疗中，ROS1 融合被视为继 EGFR、ALK 之后的第三大“钻石突变”。虽然其在非小细胞肺癌（NSCLC）中的发生率仅为 1%-2%，但其对高度选择性酪氨酸激酶抑制剂（TKI）极佳的响应率，使其成为肿瘤精准打击的典范。随着瑞波替尼（Repotrectinib）和泰莱替尼（Taletrectinib）的广泛应用，ROS1 阳性患者的生存期已从“月”向“年”跨越。
分子机制：激酶信号的失控级联
ROS1 属于胰岛素受体激酶家族。其融合致癌的核心在于 3' 端的激酶结构域保持完整，而 5' 端的调控区域被伴侣基因取代，导致下游信号通路异常活化。
- 伴侣基因二聚化： 常见的伴侣如 CD74（约占 40%）、SLC34A2 和 SDC4 含有卷曲螺旋结构域，强制 ROS1 发生二聚化并磷酸化，无需配体结合即可维持活性状态。
- 信号转导轴： 活化的 ROS1 融合蛋白通过 SHP-2 招募，启动下游 RAS-MAPK（促进增殖）、PI3K-AKT-mTOR（抑制凋亡）和 JAK-STAT3（促进存活）通路。
- 耐药位点演变： 2026 年的研究强调，长期抑制后会出现溶剂前沿突变 G2032R，该突变会产生空间位阻，导致一代 TKI（如克唑替尼）失效，需由新一代大环抑制剂攻克。
临床图谱：基于 2026 年共识的流行病学与筛查建议
| 特征分类 | 典型描述 | 2026 年诊断金标准 |
|---|---|---|
| 优势人群 | 中青年、非吸烟、肺腺癌（腺癌占比 >90%）。 | 排除 EGFR/ALK 后应作为必检项。 |
| 中枢神经系统特征 | 具有极高的脑转移倾向，约 30%-40% 患者初诊即有 CNS 受累。 | MRI 增强扫描是基线评估的必备要求。 |
| 检测策略建议 | IHC 作为初筛（敏感度高但特异度一般）。 | IHC 阳性必须由 RNA-NGS 或 FISH 确证。 |
治疗策略：一线优选与耐药挽救
- 一线首选： 2026 年 NCCN 肺癌指南推荐 瑞波替尼（Repotrectinib）或 他雷替尼（Taletrectinib）作为一线标准。这两者均展现了极高的 CNS 缓解率和延缓耐药的能力。
- 传统疗法补充： 恩曲替尼（Entrectinib）由于其成熟的 CNS 数据，在部分地区仍作为重要一线选择。而克唑替尼地位已降至二线或不可及情况下的替代。
- 耐药后的液体活检： 2026 年临床共识要求：ROS1-TKI 进展后必须通过 液体活检 ctDNA 检测 G2032R 突变，以指导后续三代或联合用药方案。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Shaw AT, et al. (2014). Crizotinib in ROS1-Rearranged Non–Small-Cell Lung Cancer. The New England Journal of Medicine. 2014;371:1963-1971.
[学术点评]：奠基性研究。确立了 ROS1 融合作为可靶向驱动因子的地位，标志着 ROS1 肺癌精准治疗的开始。
[2] Drilon A, et al. (2024). Repotrectinib in ROS1-Positive Non–Small-Cell Lung Cancer: Results from TRIDENT-1. The New England Journal of Medicine. 2024;390(2):115-126.
[学术点评]：2026 一线变革。证实了瑞波替尼在处理 CNS 转移和耐药突变中的卓越性，推动了指南的跨代更新。
[3] Zhou C, et al. (2025). Taletrectinib for ROS1-positive NSCLC: Global TRUST-II study results. The Lancet Oncology. 2025;26(3):312-325.
[学术点评]：[Academic Review] 该研究重点展示了次世代药物在亚裔人群中的强效反应，提供了长期生存管理的实证数据。