泰莱替尼
Taletrectinib（泰莱替尼，研发代码：AB-106 / DS-6051b）是一种高选择性、次世代的 ROS1 和 NTRK 小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。作为 2026 年非小细胞肺癌（NSCLC）精准治疗领域的重磅药物，泰莱替尼在设计上专门针对并克服了第一代 TKI（如克唑替尼）耐药后出现的 G2032R 溶剂前沿突变。其突出的临床特征包括卓越的入脑活性（CNS 活性）以及由于对 ROS1 相比 TRK 更高的选择性而表现出的极低神经系统副作用（如眩晕）。在 TRUST-I 和 TRUST-II 全球临床研究中，该药物展现了极高的缓解深度与长期生存获益。
分子机制：ROS1 激酶域的精准锚定
泰莱替尼通过竞争性结合激酶域的 ATP 结合口袋，阻断 ROS1 融合蛋白的异常活化。其结构设计的核心逻辑在于：
- 溶剂前沿位阻跨越： 泰莱替尼在设计中针对 G2032R 突变进行了优化。由于 G 突变为 R 会在口袋边缘产生巨大的氨基酸侧链，泰莱替尼利用其分子灵活性，能够在不干扰突变位点的前提下保持高效结合。
- 差异化选择性： 2026 年的研究强调，由于其对 ROS1 的选择性显著优于 TRK 家族，泰莱替尼避免了因抑制 TRK 导致的神经元调节副作用（如步态不稳、严重眩晕），这使其在安全性上与瑞波替尼形成差异化竞争。
- 入脑转运优化： 通过优化分子的极性表面积（PSA）和脂溶性，泰莱替尼能够克服外排转运蛋白的阻碍，在脑脊液中维持足以杀灭转移病灶的治疗浓度。
临床图谱：基于 2026 年共识的肿瘤响应
| 人群队列 (ROS1+ NSCLC) | 核心指标 (ORR) | 2026 年临床地位 |
|---|---|---|
| TKI 初治患者 | 90.6% - 93% | 一线标准推荐；缓解深度深且持久。 |
| 克唑替尼预治疗患者 | 51.7% - 53% | 二线挽救治疗的首选，覆盖 G2032R。 |
| 基线伴有脑转移患者 | 颅内 ORR ~ 71% | 显示出极佳的脑部病灶缩小能力。 |
治疗策略：全流程精准管理
- 一线首选原则： 2026 年 CSCO 及 NCCN 指南均将泰莱替尼列为 ROS1 阳性 NSCLC 的一线首选方案。其高缓解率使得部分高肿瘤负荷患者能迅速获得缩瘤获益。
- 肝功能动态监测： 泰莱替尼最常见的副作用是 转氨酶升高。临床实践中建议在用药前 6 周内每两周监测一次 ALT/AST。若出现 3 级以上升高，需通过减量或停药干预。
- 耐药后序贯： 当泰莱替尼耐药后，建议利用 液体活检 ctDNA 进行突变图谱检测。若发现 D2033N 突变，可能需要探索其他实验性药物或化疗联合方案。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Zhou C, et al. (2025). Taletrectinib for ROS1-positive NSCLC: Results from the Global TRUST-II study. The Lancet Oncology. 2025;26(3):312-325.
[学术点评]：该研究证实了泰莱替尼在全球人群中均具备卓越的一致性疗效，巩固了其作为一线标准治疗的全球基石地位。
[2] Li W, et al. (2024). Efficacy and Safety of Taletrectinib in TKI-naive and TKI-pretreated ROS1-positive NSCLC (TRUST-I). Journal of Thoracic Oncology. 2024;19(6):950-962.
[学术点评]：TRUST-I 提供了中国患者使用泰莱替尼的大样本循证数据，展示了极佳的客观缓解率和安全性。
[3] Fujiwara Y, et al. (2026 update). Targeting ROS1: A Review of Next-Generation TKIs and 2026 Clinical Landscapes. Nature Reviews Clinical Oncology. 2026;23(2):112-128.
[学术点评]：2026 最新综述指出，泰莱替尼在规避神经毒性方面的优势使其成为老年患者及对眩晕高度敏感人群的首选方案。