Pilaralisib
Pilaralisib，研发代码为 SAR245408 或 XL147，是由 赛诺菲 (Sanofi) 与 Exelixis 联合开发的一种强效、口服、可逆的选择性 I类PI3K抑制剂。该分子通过高度特异性地结合 PI3K 的四个异构体（p110α、p110β、p110δ 和 p110γ），阻断下游 AKT磷酸化 及 mTOR 信号传导。在临床开发中，Pilaralisib 主要作为单药或联合化疗用于治疗 晚期实体瘤、复发性多形性胶质母细胞瘤 及 HER2阳性乳腺癌，是探索 PI3K/AKT/mTOR通路 异常激活在肿瘤耐药中作用的重要工具。
分子机制：全 I 类 PI3K 异构体精准抑制
Pilaralisib 通过与 ATP 竞争性结合，阻断了 PI3K 信号轴的关键环节：
- 泛 I 类异构体覆盖： 该药物不仅抑制常见的 p110α（常在乳腺癌中突变），还同时抑制 p110β、p110δ 和 p110γ。这种广泛的抑制能力理论上可以防止不同异构体之间的功能补偿，从而增强抗肿瘤效应。
- AKT 磷酸化阻滞： 通过抑制 PI3K，Pilaralisib 阻断了 PIP3 的生成，进而抑制 AKT 在 Thr308 位点的磷酸化，有效下调细胞生存、增殖及代谢相关的下游通路。
- 逆转多药耐药： 在 HER2阳性 乳腺癌中，PI3K 通路的异常激活是 曲妥珠单抗 耐药的核心机制。Pilaralisib 通过重塑细胞对生长因子的反应性，具有逆转耐药的潜力。
核心临床研究与应答矩阵
| 试验方案/人群 | 联合用药背景 | 关键数据/毒性特征 |
|---|---|---|
| Phase I Study (单药) | 各类晚期实体瘤。 | 最大耐受剂量 (MTD) 为 600mg QD；观察到 p-S6 水平显著下调。 |
| Pilaralisib + Trastuzumab | 曲妥珠单抗耐药的 HER2+ 乳腺癌。 | 显示出临床获益趋势，但 皮疹 和 代谢异常 限制了剂量爬坡。 |
| 联合化疗队列 | 紫杉醇 + 卡铂 (P/C)。 | 在 子宫内膜癌 队列中观察到较高的客观缓解，验证了协同增敏效应。 |
诊疗策略：靶向毒性管控与患者精选
Pilaralisib 的临床应用策略重点在于“生物标志物分层与皮肤毒性前置干预”：
- 分子标志物筛选： 携带 PIK3CA突变 或 PTEN蛋白缺失 的患者通常对 Pilaralisib 具有更高的敏感性。临床应优先在具有此类分子特征的实体瘤人群中开展治疗。
- 皮肤毒性管理： 该药常见的 3 级以上不良反应为 多形性红斑样皮疹。治疗期间需常规使用温和护肤品，并视情况配合外用皮质类固醇或口服抗组胺药物。
- 血糖监测： 尽管其高血糖发生率略低于某些 alpha 选择性抑制剂，但由于 PI3K 在胰岛素信号中的基础作用，仍需密切关注 空腹血糖。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Shimizu T, et al. (2012). Phase I Dose-Escalation Study of the PI3K Inhibitor SAR245408 (XL147) in Patients with Advanced Solid Tumors. Clinical Cancer Research.
[权威点评]：该项里程碑式研究确立了 Pilaralisib 的药代动力学特征，并证实了其对肿瘤组织内 PI3K 通路的药理学靶向抑制。
[2] Tolaney SM, et al. (2015). A Phase I/II study of Pilaralisib (SAR245408) in Combination with Trastuzumab in Patients with HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. The Oncologist.[Academic Review]
[学术点评]：探讨了 PI3K 抑制剂在逆转 HER2 耐药中的真实临床潜力，为此类联合用药方案提供了早期依据。