Pictilisib
Pictilisib（研发代号：GDC-0941）是一款强效、特异性的口服泛-I 类 PI3K 抑制剂。它对 PI3K 的四种异构体（p110α, β, γ, δ）具有均衡的抑制作用，其效力（IC50）均在纳摩尔级别。作为 PI3K/AKT/mTOR 通路研究中的先驱药物，Pictilisib 在针对携带 PIK3CA 突变或 PTEN 缺失的多种实体瘤（如乳腺癌、非小细胞肺癌）中展现了显著的药理活性。虽然在临床试验（如 PEGGY、FERGI 研究）中因其较窄的治疗窗和代偿性通路激活限制了其作为单药的进一步获批，但它仍是理解 PI3K 信号网络复杂性及开发新一代靶向策略的重要基准分子。
分子机制：ATP 竞争性抑制
Pictilisib 作为一种经典的 I 类 PI3K 抑制剂，其抗肿瘤机制主要基于对信号传导节点的物理封锁。
- ATP 结合位点占据：
Pictilisib 模拟 ATP 分子结合在 PI3K 催化亚基（p110）的激酶口袋中。通过占据该位置，它阻止了 ATP 的结合，使得激酶无法将底物 PIP2 磷酸化为 PIP3。 - 异构体全面覆盖：
与异构体特异性抑制剂不同，GDC-0941 对 α、β、γ、δ 四种亚型都有很强的活性。这使得它在 PTEN缺失（通常依赖 PI3Kβ）和 PIK3CA突变（依赖 PI3Kα）的肿瘤中均表现出活性。 - 诱导细胞停滞与死亡：
通过阻断 AKT 和下游 S6K1 的激活，Pictilisib 诱导肿瘤细胞进入 G1 期停滞，并在部分高度依赖此通路的细胞系中诱导明显的凋亡。
临床图谱：FERGI 与 PEGGY 的启示
研发转折点：单药活性瓶颈
在乳腺癌的多项 II 期试验中，Pictilisib 联合化疗或内分泌治疗并未能显著延长所有患者的 PFS。主要原因在于其泛抑制特性导致了较大的全身毒性，限制了给药剂量，无法完全压制肿瘤内的信号反馈。
| 临床试验 | 研究设计 | 关键结论 |
|---|---|---|
| FERGI 研究 | Pictilisib 联合氟维司群治疗 ER+ 晚期乳腺癌。 | 在 PIK3CA 突变人群中未见显著 PFS 延长，提示需要更高效的 α 特异性抑制。 |
| PEGGY 研究 | Pictilisib 联合紫杉醇治疗 HER2 阴性乳腺癌。 | 联合用药增加了毒性（如皮疹、腹泻），但未显著改善疗效。 |
| 早期 Phase I | 在实体瘤患者中探索最大耐受剂量 (MTD)。 | 确立了 340mg qd 的给药限度，并观察到 18F-FDG PET 信号的显著下降。 |
治疗策略：从失败中汲取智慧
- 反馈回路的应对： 抑制 PI3K 会导致 FOXO 介导的受体酪氨酸激酶（RTK）上调。2026 年的共识倾向于将 PI3K 抑制剂与下游 MEK 抑制剂或上游 RTK 抑制剂联合使用。
- 异构体选择性的必要性： Pictilisib 的临床历程直接推动了诸如 Alpelisib 这种高选择性 α 亚型抑制剂的成功开发。
- 生物标志物精准化： 仅依靠 PIK3CA 突变可能不足，未来的策略需整合多种基因变异及通路激活状态。
学术参考文献与权威点评
[1] Folkes AJ, et al. (2008). The identification of 2-(1H-indazol-4-yl)-6-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-ylmethyl)-4-morpholin-4-yl-thieno[3,2-d]pyrimidine (GDC-0941). Journal of Medicinal Chemistry. 2008;51(18):5522-5532.
[学术点评]：药物发现史。本文详细描述了 Pictilisib 的分子设计过程，确立了其作为泛-PI3K 抑制剂的化学基准。
[2] Krop IE, et al. (2016). Pictilisib plus fulvestrant in ER-positive, HER2-negative advanced breast cancer (FERGI): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. The Lancet Oncology. 2016;17(6):811-821.
[学术点评]：临床转折。该研究表明 Pictilisib 在特定突变人群中的获益未达预期，引发了对泛抑制策略与耐药机制的深刻反思。
[3] Schmid P, et al. (2016). Pictilisib plus paclitaxel in patients with hormone receptor-positive, HER2-negative, locally recurrent or metastatic breast cancer (PEGGY). Journal of Clinical Oncology. 2016;34(8):816-824.
[学术点评]：安全性评估。PEGGY 研究详述了泛抑制剂在联合化疗时的毒性叠加挑战，为后续开发更具选择性的药物提供了依据。