Olverembatinib

奥雷巴替尼（Olverembatinib，商品名 耐立克，研发代码 HQP1351）是全球第二个、中国首个获批上市的第三代强效 BCR-ABL1 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。该药物专门针对 慢性髓系白血病（CML）中由于 T315I 突变 导致的 获得性耐药。由于 T315I 突变对第一、二代 TKI（如 伊马替尼、尼洛替尼）具有天然抗性，奥雷巴替尼 的问世打破了此类患者“无药可用”的困境。2021年，该药获得中国 NMPA 批准用于治疗伴有 T315I 突变的 CML 慢性期（CP）或加速期（AP）成人患者。

奥雷巴替尼

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BCR-ABL 3rd-gen Icon

三代 T315I 抑制剂

核心靶标	BCR-ABL1 (T315I)
CAS 登记号	1638361-91-9
分子式	$C_{29}H_{27}F_{3}N_{6}O$
分子量	532.56 Da
UniProt ID	P00519 (ABL1)
给药方式	口服 (隔日一次)

药理机制：精准越过守门人位点

奥雷巴替尼 的药效核心在于其针对变异激酶口袋的独特结合模式：

• 克服空间位阻： T315I 突变是指激酶口袋的 苏氨酸 变为体积更大的 异亮氨酸。奥雷巴替尼 具有独特的 炔基 连接桥，使其分子的空间构象能够完美避开 异亮氨酸 侧链的干扰，紧密结合于 ATP 结合口袋。
• 全谱 ABL 抑制： 除了针对 T315I，该药物对 BCR-ABL1 野生型 以及大部分已知的二代药耐药突变（如 E255V、F317L、G250E）均展现出极强的抑制活性。
• 下调致癌信号： 通过抑制激酶活性，阻断下游 STAT5、CRKL 等蛋白的磷酸化，诱导 CML 细胞 凋亡。

临床矩阵：针对不同阶段 CML 的疗效表现

患者人群	关键研究 (Trial)	核心疗效数据 (Efficacy)	临床地位
T315I 突变 CML-CP	HQP1351-CC-201	主要细胞遗传学缓解 (MCyR) 率达 100% (中位随访期内)。	一线标准 耐药后的必选方案。
T315I 突变 CML-AP	HQP1351-CC-202	主要血液学缓解 (MaHR) 率约 78% 以上。	挽救治疗首选。
耐药性 / 难治型 PH+ ALL	探索性研究	在携带 T315I 的 急性淋巴细胞白血病 中显示深度缓解。	拓展适应症方向。

治疗策略：全周期监测与剂量优化

• 精准筛查： 对前线 TKI 治疗失败的患者，应首选 桑格测序 或 二代测序 (NGS) 检测 BCR-ABL1 激酶域突变，尤其是确认 T315I 状态。
• 独特的隔日给药： 奥雷巴替尼 推荐剂量为 40mg，隔日一次（QOD），这种方案设计旨在平衡药效动力学与长期治疗的 耐受性。
• 毒性管理： 临床需重点关注 血小板减少、皮肤色素沉着 及 高脂血症。尤其是 骨髓抑制，常出现在治疗前 3 个月，需密切监测 血常规。
• 深度缓解追求： 目标是实现 主要分子学缓解（MMR，即 $BCR\text{-}ABL1^{IS} \le 0.1\%$），以显著降低向 急变期 进展的风险。

关键相关概念

T315I 突变：CML 临床耐药中最顽固的“门控突变”。

普纳替尼 (Ponatinib)：全球首个获批的三代 TKI，奥雷巴替尼 的同类竞争药物。

亚盛医药 (Ascentage)：奥雷巴替尼 的原研及主要开发机构。

BCR-ABL1：CML 的特征性融合蛋白，由 9 号和 22 号染色体易位形成的 费城染色体 产生。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Jiang Q, et al. (2022). Olverembatinib in Patients with T315I-Mutated Chronic Myeloid Leukemia: Results from Two Registrational Phase 2 Studies. Blood.
[学术点评]：该项 [Academic Review] 级研究确立了 奥雷巴替尼 在中国 CML 患者中的注册疗效，数据极为亮眼。

[2] Huang XJ, et al. (2021). Expert consensus on the clinical application of Olverembatinib in CML. 中华血液学杂志.
[学术点评]：详述了三代 TKI 在中国临床实践中的规范化应用指引。

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