NTRK 基因融合
NTRK 基因融合（NTRK Gene Fusion）是一种由于 神经营养因子受体酪氨酸激酶（Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase）基因（包括 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3）与不相关的 伴侣基因（Partner Gene）发生 染色体易位 而形成的 致癌驱动因素。这种融合导致 TRK 激酶 蛋白的持续性、配体非依赖性激活，进而诱发细胞恶性增殖。NTRK 基因融合 被公认为首个真正意义上的“癌种无关”（Tissue-agnostic）生物标志物，意味着无论肿瘤起源于何种器官，只要携带该融合，即可通过 TRK 抑制剂（如 拉罗替尼 或 恩曲替尼）获得显著的临床获益。
分子机制：结构重组导致的信号失控
NTRK 基因融合 的发生过程是典型的 致癌驱动 事件，其分子核心在于激酶域的异常暴露与激活：
- 染色体易位： 当 NTRK 基因的 3' 端（包含 酪氨酸激酶 结构域）与另一个高表达基因的 5' 端融合时，产生 嵌合蛋白（Chimeric Protein）。
- 二聚化驱动： 伴侣基因通常携带 螺旋-螺旋结构域（Coiled-coil Domain），这促进了融合蛋白的自动二聚化，使 TRK 激酶 在没有 神经营养因子（Ligand）的情况下持续处于开启状态。
- 级联反应激活： 持续磷酸化的 TRK 蛋白强力激活 MAPK、PI3K/AKT 以及 PLC-γ 等下游通路，导致细胞增殖失控和凋亡抑制。
临床图谱：NTRK 融合的分布与特征
| 流行病学特征 | 典型癌种 (英文名) | 融合频率 |
|---|---|---|
| 高频率罕见癌种 | 婴儿纤维肉瘤 (IFS)、乳腺分泌性癌、涎腺乳头状囊腺癌 (MASC) | > 90% |
| 低频率常见癌种 | 非小细胞肺癌 (NSCLC)、结直肠癌 (CRC)、甲状腺癌、胶质瘤 | < 1% |
| 儿童实体瘤 | 软组织肉瘤、甲状腺癌 | 5% - 25% |
治疗策略：筛查路径与精准用药
- 精准筛查金标准： 临床共识推荐使用 二代测序 (NGS) 特别是 RNA测序（RNA-seq）来准确鉴定融合。对于资源受限地区，全TRK免疫组化 (Pan-TRK IHC) 可作为高效的初筛手段。
- 第一代抑制剂应用： 拉罗替尼 (Larotrectinib) 和 恩曲替尼 (Entrectinib) 是已获批的标准化疗法，其中 恩曲替尼 具有卓越的 脑渗透性，适用于伴有 中枢神经系统 转移的患者。
- 耐药机制与克服： 长期治疗后可能产生 激酶域突变（如 G595R、G623R），导致药物失效。此时需序贯应用 第二代TRK抑制剂（如 瑞普替尼 / Repotrectinib）。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Drilon A, et al. Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion–Positive Cancers in Adults and Children. The New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：该项具有里程碑意义的研究证实了针对 NTRK 融合的“不分瘤种”治疗策略，在多种实体瘤中实现了极高的响应率。
[2] Doebele RC, et al. Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK fusion-positive solid tumours. The Lancet Oncology.
[学术点评]：汇集分析显示 恩曲替尼 在处理 脑转移 病灶方面具有显著优势，进一步完善了 NTRK 的治疗格局。