Lucitanib
路西替尼 (Lucitanib)，研发代码为 AL3818 或 E-3810，是一种由 Advenchen Laboratories 研发，并授权给 Clovis Oncology 和 Servier 的强效、口服 多靶点酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)。该药具有独特的激酶抑制谱，主要针对 VEGFR1-3、FGFR1-3 及 PDGFRα/β。路西替尼 的临床设计初衷是利用其对血管内皮生长因子受体（VEGFR）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）的双重强效抑制，协同阻断 肿瘤血管生成 及其逃逸机制。目前，临床研究主要聚焦于 晚期乳腺癌（尤其是 FGFR1 扩增型）、子宫内膜癌 以及与其他 免疫检查点抑制剂 的联合方案。
分子机制：双轴协同抗血管与抗增殖
路西替尼 的药理学核心在于其对肿瘤血供系统及其微环境信号的深度抑制：
- VEGFR 通路抑制： 通过竞争性结合 VEGFR2 激酶域，阻断血管内皮细胞的增殖与迁移，从而诱导肿瘤新生血管的萎缩并改善 肿瘤间质压力。
- FGFR 双向阻断： 许多肿瘤在 VEGFR 被抑制后会代偿性地激活 FGFR 通路来恢复血管生成。路西替尼通过同时靶向 FGFR1/2/3，有效封锁了这一逃逸路径。此外，它能直接抑制携带 FGFR1扩增 肿瘤细胞的自主增殖。
- 免疫微环境重塑： 近年来的研究发现，路西替尼介导的血管正常化有助于 细胞毒性T细胞 渗入瘤体，通过降低血管通透性改善酸性环境，为联合 PD-1抑制剂 提供了增效基础。
核心临床研究与应答获益
| 试验阶段/名称 | 入组人群 | 关键数据 (ORR/PFS) |
|---|---|---|
| Phase I/IIa Study | FGFR1扩增的晚期乳腺癌。 | 客观缓解率 (ORR) 达 50%；在特定剂量下显示出持久的肿瘤缩小。 |
| LUCY 研究 | 携带 FGFR1 扩增的转移性乳腺癌。 | 评估单药治疗的 无进展生存期 (PFS)；探讨了其在高血压副作用下的耐受性。 |
| 联合免疫研究 | 晚期实体瘤 (联合 Nivolumab)。 | 初步结果显示在 子宫内膜癌 中具有协同效应；定义了联合用药的安全剂量窗口。 |
诊疗策略：基于生物标志物的精准用药
路西替尼 的临床应用强调“靶向扩增与高血压管控”：
- FGFR1 扩增筛选： 临床数据表明，路西替尼在 FGFR1扩增 的乳腺癌患者中疗效远优于非扩增人群。建议通过 FISH 或 NGS 进行伴随诊断筛选。
- 抗血管类副反应管理： 常见的 3 级以上不良反应为 高血压 和 蛋白尿。用药期间应常规进行每日血压监测，并预备 ACEI/ARB 类降压药进行早期干预。
- 剂量阶梯与依从性： 由于多靶点抑制带来的毒性累积，临床常采取从低剂量起始或采用间歇给药模式，以确保患者能完成长周期的 维持治疗。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Soria JC, et al. (2014). Phase I/IIa study of lucitanib, a dual inhibitor of VEGFR and FGFR pathways, in patients with advanced solid tumors. Annals of Oncology.
[权威点评]：该项首次人体研究揭示了路西替尼在 FGFR1 扩增患者中的独特活性，奠定了其后续临床开发的方向。
[2] Vanderbeeken A, et al. (2023). Lucitanib for FGFR1-amplified breast cancer: results from a multicenter clinical program. The Breast.[Academic Review]
[学术点评]：综述了路西替尼在乳腺癌领域的十年探索，强调了精准标志物筛选在多靶点 TKI 应用中的核心地位。