恩美曲珠单抗
恩美曲珠单抗(Trastuzumab emtansine)，商品名为赫赛莱(Kadcyla)，缩写为T-DM1，是由罗氏(Roche)旗下基因泰克研发的一种里程碑式抗体偶联药物（ADC）。该药由靶向 HER2 的人源化单克隆抗体（曲妥珠单抗）通过稳定的硫醚连接子（MCC）与强效微管抑制剂 DM1（美登素衍生物）偶联而成。恩美曲珠单抗主要用于 HER2 阳性乳腺癌 的早期辅助治疗（针对新辅助治疗后仍有残存病灶的患者）及晚期一线、二线治疗。作为 ADC 领域的标杆，它开启了“生物导弹”精准清除肿瘤细胞的新时代。
分子机制：多靶位精准杀伤
恩美曲珠单抗将曲妥珠单抗的生物活性与 DM1 的强效细胞毒性结合，实现了协同打击：
- 靶向结合与内吞： 药物特异性结合肿瘤细胞表面的 HER2。结合后，受体介导的内吞作用将 ADC 复合物引入胞内。
- 溶酶体降解： 由于采用的是 不可剪切连接子 (MCC)，抗体组分必须在溶酶体内被蛋白酶彻底降解，释放出携带连接子的活性毒素片段（Lys-MCC-DM1）。
- 微管蛋白抑制： 释放的 DM1 结合在微管蛋白上，阻断细胞有丝分裂纺锤体的组装，诱导肿瘤细胞停滞在 G2/M 期并最终走向凋亡。
- 保留免疫效应： 恩美曲珠单抗保留了曲妥珠单抗的 ADCC 效应（抗体依赖性细胞毒性）和抑制 HER2 二聚化的功能，实现了化疗与免疫的双重杀伤。
核心临床研究矩阵
| 试验名称 | 人群 / 方案 | 关键数据与里程碑 |
|---|---|---|
| KATHERINE | HER2+ 早期乳腺癌辅助治疗。 | 在有残存病灶患者中，侵袭性疾病风险降低 50%，确立了强化辅助的标准方案。 |
| EMILIA | HER2+ 晚期或转移性乳腺癌二线治疗。 | OS 与 PFS 双获益，奠定了 T-DM1 在晚期治疗中的核心地位。 |
| TH3RESA | 重度经治的 HER2+ 晚期患者。 | 证实了在多线治疗失败后，T-DM1 依然能提供显著的生存获益。 |
诊疗策略：全程化风险管理
恩美曲珠单抗的应用需兼顾强效治疗与特征性不良反应的精准管理：
- 精准筛选： 必须确证 HER2 阳性（IHC 3+ 或 FISH 阳性）方可使用。对于 HER2 低表达患者，目前更倾向于使用德曲妥珠单抗等次世代 ADC。
- 血小板减少管理： T-DM1 常规导致 血小板减少。治疗期间应在每个周期开始前监测血小板计数，并根据分级进行剂量调整。
- 肝毒性监测： 药物可能引起无症状的转氨酶升高。需定期复查肝功能，尤其是对于既往有肝脏基础疾病的患者。
- 心脏安全性： 尽管风险较曲妥珠单抗联合化疗更低，但仍需通过超声心动图动态评估左室射血分数（LVEF）。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] von Minckwitz G, et al. (2019). Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer. The New England Journal of Medicine.[Academic Review]
[权威点评]：KATHERINE 研究的数据具有开创性，将 T-DM1 定位为 HER2 阳性早期乳腺癌强化辅助治疗的金标准。
[2] Verma S, et al. (2012). Trastuzumab Emtansine for HER2-Positive Advanced Breast Cancer. The New England Journal of Medicine.
[临床点评]：EMILIA 研究首次展示了 ADC 在实体瘤晚期二线治疗中的优越生存获益。