GST-HG161

GST-HG161是一种新型、高效、高选择性的口服小分子c-Met（间质-上皮转化因子）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。该化合物由广生堂（Cosunter Pharmaceutical）自主研发，旨在针对由MET基因扩增、过表达或突变驱动的恶性肿瘤。GST-HG161通过与c-Met激酶结构域的ATP结合位点发生竞争性结合，阻断HGF/c-Met信号通路的异常激活。在临床前及早期临床研究中，GST-HG161在肝细胞癌（HCC）、非小细胞肺癌及多种实体瘤中展现了显著的抑瘤活性，尤其在克服第一代c-Met抑制剂耐药方面具有显著优势。

GST-HG161

Potent c-Met Inhibitor · 点击展开

GST-HG161与c-Met激酶结合构象模型

核心靶点：MET / HGFR

EntrezID	4233(MET)
HGNCID	7029
UniProt	P08581
药物类型	小分子I型TKI
分子量	约478.5 Da
研发公司	福建广生堂

分子机制：阻断c-Met驱动信号

GST-HG161通过极高的激酶选择性，精准打击MET通路依赖的肿瘤：

• 高效ATP竞争抑制：GST-HG161能与c-Met激酶结构域中的ATP结合口袋发生高亲和力结合，将激酶锁定在非活性状态。这直接阻断了受体的自磷酸化过程。
• 抑制下游级联：通过切断c-Met活化，GST-HG161同步抑制了下游的PI3K/Akt、Ras/MAPK及STAT3通路。这些通路是维持肿瘤细胞增殖、侵袭和抗凋亡的关键驱动力。
• 抑制血管生成与转移：HGF/c-Met轴在上皮-间质转化（EMT）和肿瘤血管生成中发挥核心作用。GST-HG161能够抑制肿瘤微环境中的血管内皮细胞迁移，从而限制病灶的血供与远处扩散。

临床研究矩阵：c-Met驱动型肿瘤

适应症	分子筛选标准	临床研究信号
晚期肝细胞癌	c-Met 高表达 / MET扩增	在 I/II期 研究中显示出良好的安全性及显著的肿瘤缩小率。
非小细胞肺癌	MET外显子14跳跃突变	针对 EGFR-TKI 耐药后出现的旁路 MET激活 展现协同增敏作用。
胃癌	MET扩增 阳性	作为后线精准治疗方案，探索克服异质性耐药的效能。

诊疗策略：精准分层与安全性闭环

GST-HG161的临床管理高度依赖于对病灶分子图谱的深度解析：

• 伴随诊断前置：应用前必须通过IHC（检测过表达）或FISH/NGS（检测扩增及突变）明确MET状态。只有MET通路驱动的肿瘤才能从治疗中显著获益。
• 克服获得性耐药：长期使用c-Met抑制剂可能产生MET激酶域二次突变（如D1228、Y1230）。GST-HG161在设计上对部分此类突变仍具有一定的覆盖能力。
• 不良反应监测：需关注c-Met抑制剂共有的外周水肿、胃肠道反应及转氨酶升高。临床推荐定期检查肝功能并进行体液平衡管理。

关键相关概念

• MET：由MET基因编码的跨膜受体，其配体为肝细胞生长因子（HGF）。
• MET外显子14跳跃：一种导致 MET 蛋白降解障碍、持续激活的致癌驱动变异。
• 赛沃替尼 (Savolitinib)：已上市的同类高选择性 MET 抑制剂，GST-HG161是其强有力的竞争及替代分子。
• 旁路激活：肿瘤通过激活 MET 通路来逃避其他靶向药（如 EGFR-TKI）打击的耐药模式。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Wang J, et al. (2022). Preclinical development and pharmacological characterization of GST-HG161, a novel c-Met inhibitor. Cancer Cell International.[Academic Review]
[权威点评]：该研究证实了GST-HG161在肝癌模型中具有优异的靶向专一性和抑瘤持久性。

[2] Clinical Trial Results Hub. (2024 update). Safety and efficacy of GST-HG161 in advanced c-Met-driven solid tumors: Phase I dose-escalation. ASCO Annual Meeting.
[核心价值]：提供了关键的人体药代动力学数据，支持其作为同类最佳（Best-in-class）药物的潜力。

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