Fexotinib
非索替尼（Fexotinib，通用名：谷美替尼/Vebreltinib）是一种创新的、高选择性的口服MET（肝细胞生长因子受体）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。该药物由海和药物（Haihe Biopharma）研发，属于1类新药。非索替尼通过特异性结合MET激酶催化结构域的ATP结合口袋，阻断HGF/MET信号通路的异常激活。临床上主要用于治疗携带MET 14外显子跳变（MET ex14 skipping）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC），其优异的药代动力学特征和良好的血脑屏障穿透能力使其成为MET通路异常患者的重要治疗选择。
分子机制：精准封锁MET信号轴
非索替尼的作用机制基于对MET激酶活性的高度特异性抑制。MET受体在结合HGF后通常发生磷酸化并激活下游信号通路，而非索替尼介入该过程：
- ATP竞争性抑制： 非索替尼作为一种不可逆的（或长效可逆的）TKI，通过竞争性占据MET激酶的ATP结合位点，直接抑制激酶的自磷酸化。
- 阻断下游级联： 抑制MET激活后，下游的RAS/MAPK、PI3K/AKT及STAT信号通路被同步切断。这些通路是肿瘤细胞增殖、存活和侵袭的核心驱动力。
- 攻克20外显子缺失难题： MET 14外显子跳变会导致MET蛋白降解受阻，引起受体在细胞表面持续积累。非索替尼能够有效杀伤这种具有“致癌驱动”特征的肿瘤细胞。
核心临床研究与获益图谱
| 研究代号 | 研究人群 | 关键客观缓解率 (ORR) |
|---|---|---|
| GLORY研究 | MET ex14 跳变 NSCLC | 在初治患者中展现了高达 60% 以上的缓解率。 |
| 脑转移亚组 | 伴有脑转移的患者 | 观察到显著的颅内缓解，证实了优异的中枢神经系统活性。 |
| SCC-244-01 | 多中心临床 I/II 期 | 确立了安全剂量并验证了长效的疾病控制率 (DCR)。 |
诊疗策略：精准分层与副作用管理
非索替尼的临床应用依托于高度个体化的基因检测与全程化疗效预警：
- 分子标志物驱动： 在启动治疗前，必须通过NGS（二代测序）或PCR检测明确是否存在MET 14外显子跳变。对于MET扩增及MET过表达患者的获益正在进一步研究中。
- 不良反应防控： 常见副作用包括外周水肿、谷丙转氨酶升高及低白蛋白血症。治疗早期需密切监测肝功能及肾功能。
- 克服耐药路径： 若出现进展，建议行二次活检以识别可能的获得性耐药突变（如MET D1228、Y1230等）或旁路激活（如EGFR、HER3扩增）。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Lu S, et al. (2023). Vebreltinib (SCC-244) in patients with advanced NSCLC harboring MET exon 14 skipping mutations: results from the GLORY study. The Lancet Respiratory Medicine.[Academic Review]
[权威点评]：该研究确立了谷美替尼作为高效选择性MET抑制剂在中国肺癌人群中的标准地位。
[2] Zhang T, et al. (2022). Molecular mechanisms of MET inhibitors and the clinical landscape of Vebreltinib. Journal of Hematology & Oncology.
[核心价值]：深度解析了SCC-244分子在ATP结合口袋处的构效关系及克服耐药的结构优势。