FGFR基因融合
FGFR2基因融合（FGFR2 Gene Fusion）是一种关键的致癌性结构变异（SV），属于成纤维细胞生长因子受体家族的染色体重排事件。该变异通常由FGFR2基因的激酶结构域与具有二聚化潜能的伙伴基因（如BICC1、AHCYL1、TACC3等）发生易位或倒位融合而成。融合后的蛋白在缺乏配体的情况下发生组成型激活，诱导下游MAPK、PI3K/AKT及STAT信号通路持续放电。作为肝内胆管癌（iCCA）最具代表性的驱动基因，FGFR2基因融合已成为精准肿瘤学中靶向药物筛选的核心生物标志物。
致癌机制：伙伴基因介导的失控激活
FGFR2基因融合的生物学本质是受体酪氨酸激酶稳态的破坏，其演变过程遵循以下分子路径：
- 染色体断裂与重接：FGFR2基因通常在第17外显子之后发生断裂，保留了完整的胞内激酶结构域，并与带有螺旋-螺旋（Coiled-coil）结构域的伙伴基因连接。
- 强制性蛋白二聚化：伙伴基因提供的结构域促使融合蛋白分子发生物理结合。这种二聚化诱导激酶域发生跨分子自磷酸化，使蛋白处于不依赖成纤维细胞生长因子（FGF）的持续活化状态。
- 下游级联放大：活化的FGFR2融合蛋白大量募集FRS2、GRB2等接头蛋白，引发RAS/MAPK和PI3K/AKT/mTOR信号风暴，最终驱动肿瘤细胞失控增殖。
主要临床分布与常见伙伴基因
| 伙伴基因 | 相关癌种 | 突变频率/临床特征 |
|---|---|---|
| BICC1 | 肝内胆管癌 (iCCA) | 最常见的伙伴基因(约30%)，对FGFR抑制剂敏感。 |
| AHCYL1 | 胆管癌•乳腺癌 | 常伴有受体的高度激活及血管生成上调。 |
| TACC3 | 胶质母细胞瘤•膀胱癌 | 泛癌种常见融合，通常伴随FGFR激酶活性显著升高。 |
诊疗策略：精准检测与靶向干预
针对FGFR2基因融合的临床路径已确立了“伴随诊断先行”的原则：
- 分子诊断选择：对于胆管癌，强烈建议行基于RNA的二代测序（NGS），因其能够识别隐匿性的内含子重排，灵敏度显著高于基于DNA的检测。
- 标准靶向药物：
- 耐药性监控：长期受药后可能出现守门员突变（如V564F、N549K）。当前策略倾向于通过液体活检动态监测ctDNA，以及时调整治疗方案。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Abou-Alfa GK, et al. (2020). Pemigatinib for previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma: a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 study. The Lancet Oncology.[Academic Review]
[权威点评]：该研究确立了FGFR2融合作为胆管癌治疗“可靶向靶点”的基石地位。
[2] Goyal L, et al. (2023). Futibatinib for FGFR2-Rearranged Intrahepatic Cholangiocarcinoma. The New England Journal of Medicine.
[临床价值]：证明了不可逆结合机制在应对FGFR融合肿瘤耐药及提升深度缓解方面的巨大潜力。