CD47
CD47 是一种广泛表达于多种细胞表面的跨膜糖蛋白，属于 免疫球蛋白超家族 成员。作为一种关键的“别吃我”（Don't eat me）信号分子，CD47 通过与 巨噬细胞 及树突状细胞表面的抑制性受体 SIRPα 结合，向免疫系统传递抑制性信号，从而防止正常细胞被错误清除。肿瘤细胞常通过高表达 CD47 来逃避 固有免疫 的监视与吞噬。目前，针对 CD47-SIRPα 轴的靶向药物（如 来佐利单抗、Evorpacept）已在 骨髓增生异常综合征（MDS）、急性髓系白血病（AML）及多种实体瘤中展现出显著的 同类首创 或同类最佳潜力。
分子机制：肿瘤免疫逃逸的“假身份卡”
CD47 在维持机体自稳和促进病理性免疫逃逸中扮演着双重角色：
- 负向调节吞噬作用：当 CD47 与巨噬细胞上的 SIRPα 结合时，受体胞内段的 ITIM 序列 发生磷酸化，招募磷酸酶 SHP-1/2，从而抑制 肌球蛋白 驱动的吞噬机制。肿瘤细胞通过这一机制在免疫系统中获得“通行证”。
- 衰老红细胞清除：生理状态下，随着 红细胞 老化，其表面 CD47 表达量下降或发生构象改变，导致其被巨噬细胞识别并从循环中清除。这也是 CD47 靶向药物易引发 溶血性贫血 的根源。
- 协同免疫应答：除抑制吞噬外，CD47 还参与调节 T细胞 激活及树突状细胞的抗原提呈。阻断 CD47 可诱导 免疫原性细胞死亡（ICD），将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。
临床应用潜力与癌种矩阵
| 疾病分类 | CD47 异常特征 | 临床干预价值 |
|---|---|---|
| MDS 与 AML | 白血病干细胞极高表达 CD47。 | 联合 阿扎胞苷 显著提升完全缓解（CR）率。 |
| 淋巴瘤 | 普遍高表达，协助逃避 ADCP。 | 联合 利妥昔单抗 具有强烈的增敏协同作用。 |
| 晚期实体瘤 | 表达水平与肿瘤转移及 耐药性 呈正相关。 | 联合 PD-1 抑制剂 旨在激活双重免疫环路。 |
诊疗策略：攻克安全性瓶颈的进化路径
针对 CD47 的靶向治疗经历了从“全面阻断”到“精准分层”的策略演进：
- 血液毒性管理：早期药物（如 Magrolimab）需采用 预给药（Priming dose）策略以保护老旧红细胞。新一代药物如 来佐利单抗 采用红细胞不结合设计，极大提升了临床安全性。
- 生物标志物筛选：除了 CD47 蛋白水平外，临床正研究 CALR（钙网织蛋白，即“吃我”信号）的表达比例，作为预测抗 CD47 疗效的关键因子。
- 多靶点联合治疗：为了克服单一阻断的局限性，正在开发 CD47/PD-L1 或 CD47/CD20 的 双特异性抗体，以实现肿瘤局部的精准富集和效应释放。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Chao MP, et al. (2020). Therapeutic targeting of the macrophage immune checkpoint CD47 in myeloid malignancies. Frontiers in Oncology.
[权威点评]：该研究奠定了针对 CD47-SIRPα 轴进行血液肿瘤靶向治疗的科学框架。
[2] Jaiswal S, et al. (2009). CD47 is upregulated on circulating hematopoietic stem cells and leukemia cells to avoid phagocytosis. Cell.[Academic Review]
[学术点评]：首次明确 CD47 作为肿瘤免疫逃逸关键因子的经典文献，开启了这一领域的研发热潮。