JAK抑制剂
JAK抑制剂（JAK Inhibitors）是一类针对 Janus激酶（JAK）家族的小分子靶向药物。该激酶家族包含 JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2 四个成员，是 JAK/STAT信号通路 的核心组成部分，负责传递多种细胞因子和生长因子的胞内信号。通过竞争性结合激酶域的 ATP 结合位点，JAK抑制剂 能够有效下调异常的免疫反应和肿瘤细胞增殖。临床应用已从最初的 骨髓增殖性肿瘤（MPN）扩展至 类风湿关节炎、特应性皮炎、白癜风 以及 斑秃 等多个领域。
作用机制：信号级联的阻断
JAK抑制剂 的药理基础在于对 JAK/STAT 通路的精准调控。这一通路是细胞内最重要的信号转导路径之一：
- 受体二聚化：当 细胞因子（如 IL-6、IFN-γ）结合其跨膜受体时，受体胞内部分的 JAK 激酶相互靠近并发生 磷酸化。
- STAT 募集：活化的 JAK 进而使受体磷酸化，招募胞质中的 信号转导及转录激活因子（STAT）。
- 转录调控：STAT 磷酸化后形成二聚体进入细胞核，启动与炎症、增殖及存活相关的靶基因转录。
- 抑制效应：JAK抑制剂 通过与 ATP 竞争 JAK 的激酶结构域，阻断其催化活性。不同药物对 JAK1、JAK2 等亚型的选择性不同，决定了其临床应用侧重点（如 JAK2 抑制更多用于血液病，而 JAK1 抑制更多用于免疫病）。
临床应用与代表药物矩阵
| 药物通用名 | 靶点偏向 | 主要获批适应症 |
|---|---|---|
| 芦可替尼 (Ruxolitinib) | JAK1 / JAK2 | 骨髓纤维化、真性红细胞增多症、白癜风(外用)。 |
| 托法替布 (Tofacitinib) | JAK1 / JAK3 | 类风湿关节炎、溃疡性结肠炎。 |
| 巴瑞替尼 (Baricitinib) | JAK1 / JAK2 | 重度斑秃、类风湿关节炎。 |
| 乌帕替尼 (Upadacitinib) | JAK1 (高选择性) | 特应性皮炎、强直性脊柱炎。 |
| 德克伐替尼 (Deucravacitinib) | TYK2 (变构抑制) | 中重度银屑病。 |
诊疗策略：风险分层与安全性管理
虽然 JAK抑制剂 疗效显著，但其临床应用需严格遵循安全性监测协议，特别是针对 FDA 发布的黑框警告：
- 心血管与血栓风险：针对具有 血栓形成 风险的高龄患者，需谨慎使用全身性 JAK 抑制剂。
- 感染监测：由于通路阻断涉及多种免疫因子，患者发生 带状疱疹、结核及机会性感染的比例升高。建议在开始治疗前进行结核筛查。
- 血液学参数：治疗期间应定期复查血常规，警惕 中性粒细胞减少 和贫血。
- 皮肤局部优势：针对 白癜风 等皮肤病，外用 JAK抑制剂 乳膏能够避开首过效应，大幅降低全身系统性副作用。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] O'Shea JJ, et al. (2013). JAKs and STATs in immunity, immunodeficiency, and cancer. The New England Journal of Medicine.
[权威点评]：该研究深度揭示了 JAK 通路的生理基础，为后续药物开发提供了理论核心。
[2] Gadina M, et al. (2020). Janus kinases to jakinibs: from basic biology to clinical practice. Journal of Investigative Dermatology.[Academic Review]
[学术点评]：总结了 JAK抑制剂 从血液科跨越至皮肤科的范式转变及其分子学动力。