高度微卫星不稳定
高度微卫星不稳定（High Microsatellite Instability，简称 MSI-H）是指由于细胞内 DNA 错配修复（MMR）系统功能缺陷（即 dMMR），导致基因组中 微卫星 序列（简短、重复的 DNA 片段）在复制过程中出现长度改变或碱基错误的病理状态。MSI-H 常见于 结直肠癌、子宫内膜癌 及 胃癌。分子层面，MSI-H 肿瘤通常伴随极高的 肿瘤突变负荷（TMB），能产生大量 新抗原（Neoantigen），使其对 免疫检查点抑制剂（如 PD-1 抑制剂）具有显著的临床响应，是精准免疫治疗领域第一个“不限瘤种”的生物标志物。
分子机制：修复缺失导致的基因组失控
高度微卫星不稳定 的生化本质是细胞对 DNA 复制误差的纠偏能力丧失：
- 复制滑动 (Replication Slippage)： 在 DNA 复制过程中，DNA 聚合酶 在通过重复的微卫星序列时极易发生“滑动”，产生错配或环状结构。
- dMMR 的介入： 正常情况下，MMR 蛋白复合物（如 MLH1/PMS2）会识别并修复这些滑动误差。当基因发生 **生殖系突变**（如 Lynch 综合征）或 **表观遗传失活**（如 MLH1 启动子甲基化）时，误差无法修正。
- 微卫星长度改变： 无法修正的误差在多轮复制后积累，导致子代细胞中微卫星序列长度与正常细胞不一致，表现为 MSI。
- 突变洪流： MSI-H 导致基因编码区（特别是包含微卫星序列的抑癌基因）发生大量 移码突变。这些突变产生大量异于自身的蛋白质片段，即 新抗原，极易被免疫系统识别。
检测矩阵：不同微卫星状态的特征对比
| 状态分类 | PCR 位点变异比例 | 对标 MMR 状态 | 临床策略方向 |
|---|---|---|---|
| MSI-H | ≥ 30% (或 5 位点中的 2+) | dMMR | 免疫单药首选，筛查 Lynch。 |
| MSI-L (低度) | < 30% (或 5 位点中的 1 个) | pMMR (通常) | 同 MSS。 |
| MSS (稳定) | 0 个位点变异 | pMMR | 常规化疗/联合免疫。 |
治疗策略：从生物标志物到精准免疫
- 不限瘤种获批： 基于 KEYNOTE-158 等研究，帕博利珠单抗（可瑞达）获批用于所有经治失败的 MSI-H/dMMR 晚期实体瘤。这是精准治疗领域的重大突破。
- 一线治疗地位： 在 结直肠癌 中，对于检测为 MSI-H 的患者，一线直接使用 PD-1 抑制剂（如 替雷利珠单抗、普特利单抗）的疗效显著优于传统 5-FU 化疗。
- 新辅助治疗的惊喜： 对于局部晚期直肠癌，MSI-H 患者对免疫治疗极度敏感，多项研究显示 病理完全缓解（pCR）率极高，部分患者甚至可以实现“手术豁免”。
- 遗传咨询： 所有判定为 MSI-H 的患者均需通过 IHC 检测 或 家系分析 排查是否存在 Lynch 综合征，以进行早期癌症预警。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Le DT, et al. (2015). PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. The New England Journal of Medicine (NEJM). 2015;372(26):2509-20.
[基础点评]：该研究首次证明了 MMR 状态可以作为跨癌种预测免疫治疗疗效的指标。
[2] Marabelle A, et al. (2020). Efficacy of Pembrolizumab in Patients With Advanced MSI-H/dMMR Tumors. Journal of Clinical Oncology (JCO).
[学术点评]：[Academic Review] 详尽总结了 MSI-H 这一广谱生物标志物在多癌种免疫治疗中的长期生存获益。