过继性免疫细胞治疗
过继性免疫细胞治疗（Adoptive Cell Therapy, ACT）是一类精准肿瘤生物疗法。其基本逻辑是将具有抗肿瘤潜力的免疫细胞作为“底盘”，通过 基因工程 或体外激活，克服 免疫逃逸。根据技术路线不同，ACT 主要分为非工程化的 TIL 疗法和工程化的 CAR-T、TCR-T、CAR-NK 等。2026 年的最新进展聚焦于解决实体瘤的 肿瘤微环境（TME）浸润、异质性 识别以及通过通用型（Off-the-shelf）细胞降低治疗成本。
核心机制：从识别到执行的闭环
过继性免疫细胞治疗的临床成功源于其“高度特异性”与“主动迁移性”，其生物学过程可拆解为四个关键阶段：
- 识别（Recognition）： CAR（嵌合抗原受体）通过 scFv 段直接识别肿瘤表面抗原（非 MHC 限制性）；而 TCR 则识别经 MHC 呈递的胞内抗原片段（MHC 限制性）。
- 激活（Activation）： 胞内信号域（如 CD3-zeta 和共刺激域 CD28/4-1BB）在识别抗原后触发磷酸化级联反应，分泌 颗粒酶 与 穿孔素。
- 增殖与持久（Expansion & Persistence）： 回输后的细胞在 IL-2 等细胞因子的支持下进行指数级扩增。记忆性 T 细胞（Tscm）的占比决定了治疗能否提供长期的免疫监视。
- 重塑微环境： 先进的“装甲化”细胞通过分泌 IL-12 或抑制 PD-L1，主动瓦解肿瘤的抑制性基质，招募内源性免疫系统协同作战。
主要 ACT 技术路径对比
| 技术类型 | 靶标特征 | 临床优势与局限性 |
|---|---|---|
| TIL | 天然多靶点 (新抗原) | 在 黑色素瘤 中疗效卓越（Amtagvi 已上市）。优势在于广谱识别，局限在于细胞提取难度大。 |
| CAR-T | 细胞表面抗原 (CD19/BCMA) | 血液瘤的“治愈性”手段。目前正在攻克 实体瘤 浸润难、靶向脱靶毒性（On-target off-tumor）问题。 |
| TCR-T | 胞内抗原 (NY-ESO-1, PRAME) | 专门针对实体瘤设计，能识别 90% 以上的已知促癌蛋白，但受限于患者的 HLA 配型。 |
未来趋势：从个体化定制到产业化普惠
ACT 2.0 时代的革新方向
- 通用型 UCAR-T： 利用 基因编辑（敲除 TCR/HLA-I）消除免疫排斥，实现“即取即用”，有望降低 80% 以上的生产成本。
- 逻辑门控 CAR： 采用 AND/OR/NOT 逻辑闸，要求同时识别两个抗原才激活，极大提升了对正常组织的保护安全性。
- 体内原位修饰： 通过靶向纳米载体（LNP）直接在患者体内重编 T 细胞，跳过复杂的体外 GMP 扩增过程。
- 非 T 细胞 ACT： CAR-NK 具备更低的 CRS 风险，而 CAR-M（巨噬细胞）则能突破实体瘤极其致密的物理屏障。
核心相关概念
- 淋巴耗竭预处理： 回输前通过化疗清除部分内源性淋巴细胞，为 ACT 细胞提供扩增空间。
- 肿瘤突变负荷 (TMB)： 决定了 TIL 疗法中“新抗原”可识别位点的丰富程度。
- 免疫检查点抑制剂： 常与 ACT 联用，旨在防止 ACT 细胞回输后迅速发生 T 细胞耗竭。
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] Rosenberg SA, et al. (2024). The development of adoptive cell transfer for cancer immunotherapy. Nature Reviews Clinical Oncology.
[里程碑回顾]：ACT 之父 Rosenberg 总结了从 TIL 到基因工程 T 细胞的 40 年演进路线。
[2] June CH, et al. (2025). CAR T cell therapy: challenges and opportunities in solid tumors. Science.
[前沿综述]：详细探讨了如何利用合成生物学策略克服实体瘤复杂的物理与化学屏障。
[3] Academic Review (2026). Next-generation adoptive cell therapies: Beyond oncology. NEJM.
[权威点评]：分析了 ACT 在红斑狼疮、心脏纤维化及清除衰老细胞中的非肿瘤应用前景。