PRAME
PRAME（Preferentially Expressed Antigen in Melanoma）是一种高度受限表达的癌-睾丸抗原（Cancer/Testis Antigen, CTA）。该基因位于 22 号染色体，生理状态下仅在睾丸、卵巢及子宫内膜中微量表达。在恶性肿瘤中，PRAME 在黑色素瘤（尤其是葡萄膜黑色素瘤）、急性髓系白血病 (AML)、滑膜肉瘤及多种上皮来源癌中显著过表达。作为一种转录阻遏子，PRAME 通过抑制视黄酸受体（RAR）信号通路干扰细胞分化与凋亡。因其在肿瘤组织中的高覆盖率及在正常组织中的极低表达，PRAME 已成为 TCR-T 细胞疗法 治疗实体瘤的核心靶标。
分子机制：视黄酸信号的“刹车”
PRAME 蛋白主要位于细胞核内，其致癌机制与其作为一种独特的转录阻遏子密切相关。
- 抑制 RAR 信号： PRAME 能够竞争性结合视黄酸受体 (RAR)。在生理条件下，RAR 结合视黄酸后诱导细胞分化；而 PRAME 的介入会招募多梳抑制复合物（PRC）或组蛋白去乙酰化酶（HDAC），导致 RAR 靶基因被关闭，从而使细胞维持在原始未分化状态。
- 参与泛素连接酶复合物： PRAME 作为 Cullin-2 型 E3 泛素连接酶复合物的底物识别亚基，参与特定蛋白质的降解，进一步调控细胞周期和代谢压力响应。
- 表观遗传激活： 在肿瘤中，PRAME 基因的启动子常发生去甲基化，这是其在恶性转化过程中异位高表达的主要原因。
临床景观：流行病学与预后价值
| 肿瘤类型 | PRAME 表达率 | 临床意义 (2025 共识) |
|---|---|---|
| 葡萄膜黑色素瘤 | 约 30% - 50% | 独立预后标志物。 PRAME 阳性预示着极高的转移风险，即使在 Class 1 型（低危型）中亦然。 |
| 皮肤黑色素瘤 | 约 80% - 90% | 广泛表达，常用于免疫组化 (IHC) 辅助诊断，帮助区分良性痣与黑色素瘤。 |
| 滑膜肉瘤 | 约 80% | 高频表达。常作为针对滑膜肉瘤开发 TCR-T 疗法的首选抗原靶点。 |
| 急性髓系白血病 | 约 40% - 60% | 可作为微小残留病灶 (MRD) 监测的分子标志物。 |
治疗策略：TCR-T 细胞疗法的热点
由于 PRAME 是胞内蛋白，传统的抗体药物（ADC 等）难以触达，基于 HLA 提呈的 TCR-T 疗法 成为其开发的主战场。
- TCR-T 药物研发：
• IMA203 (Immatics)： 针对 HLA-A*02 提呈的 PRAME 肽段。临床 I/II 期数据显示，在重度经治的黑色素瘤和滑膜肉瘤患者中达到了 50% 以上的客观缓解率 (ORR)。
• 其他管线： 国内外多家细胞治疗公司（如 SinoCellGene 关注方向）正探索针对不同 HLA 亚型（如 A*11, A*24）的 PRAME TCR-T。 - 治疗性疫苗： 利用 mRNA 或肽段疫苗激发体内 PRAME 特异性 T 细胞。目前多用于术后辅助治疗以降低复发率。
- 双特异性 T 细胞衔接器 (TCB)： 通过识别 MHC/Peptide 复合物的 TCR 样抗体，将 T 细胞重定向至 PRAME 阳性肿瘤。
关键关联概念
- 癌-睾丸抗原 (CTA)： PRAME 的核心免疫学分类。
- TCR-T 疗法： 目前针对 PRAME 最具前景的临床干预手段。
- RAR 信号通路： PRAME 发挥转录抑制功能的生化途径。
- NY-ESO-1： 与 PRAME 类似的典型 CTA，常共同用于肉瘤分型。
学术参考文献与权威点评
[1] Epping MT, et al. (2005). The human tumor antigen PRAME is a dominant repressor of retinoic acid receptor signaling. Cell.
[学术点评]：揭示 PRAME 致癌分子机制的奠基性论文，首次确立了其作为 RAR 信号阻遏子的地位。
[2] Wadelin J, et al. (2013). PRAME: a novel target for cancer immunotherapy. ISRN Oncology.
[学术点评]：全面回顾了 PRAME 在免疫学领域的应用前景，系统论述了其作为 CTA 抗原的优越性。
[3] Field MG, et al. (2016). PRAME as an Independent Genetic Prognostic Biomarker in Uveal Melanoma. Clinical Cancer Research.
[学术点评]：临床研究证实了 PRAME 在葡萄膜黑色素瘤中的独立预后价值，推动了其进入常规病理分子分型。