西福拉腺苷
西福拉腺苷(Ciforadenant)，研发代码为CPI-444，是一种在研的、强效且具有高度选择性的口服小分子腺苷A2a受体(A2aR)拮抗剂。该药物由CorvusPharmaceuticals开发。在2026年的肿瘤免疫治疗体系中，Ciforadenant被定位为克服肿瘤微环境(TME)中腺苷介导免疫抑制的关键药物。通过竞争性封锁T细胞和NK细胞表面的A2aR，Ciforadenant旨在通过重启被“耗竭”的免疫细胞，增强PD-1或CTLA-4抑制剂的疗效。临床研究正重点探索其在肾细胞癌(RCC)及其他晚期实体瘤中的联合治疗潜力。
分子机制：阻断腺苷抑制信号
肿瘤微环境中的高水平腺苷（由于CD39和CD73介导的ATP降解产生）是导致免疫逃逸的核心因素之一。Ciforadenant的作用机制聚焦于：
- 拮抗 A2aR 信号传导： 腺苷结合A2a受体会激活腺苷酸环化酶，增加T细胞内的cAMP浓度，从而抑制细胞因子分泌。Ciforadenant通过占据结合位点，防止这一抑制级联反应的发生。
- 免疫细胞功能重启： 通过阻断A2aR，该药能恢复CD8+效应T细胞的增殖能力和NK细胞的杀伤活性。2026年的前沿研究揭示，其能显著下调肿瘤微环境中的调节性T细胞(Tregs)比例。
- 协同增敏效应： 最新的转录组学数据显示，Ciforadenant能上调肿瘤细胞表面MHC-I类分子的表达，使其更易被经PD-1抑制剂激活的免疫系统识别。
2026临床研究与产出图谱
| 疾病场景 | 2026联合方案(在研) | 临床意义 |
|---|---|---|
| 难治性RCC | Ciforadenant联合阿替利珠单抗。 | 针对PD-1耐药患者。探索二线及以后的挽救方案。 |
| 晚期实体瘤 | 联合CD73抑制剂。 | 双腺苷通路阻断。从生成和接收两端封锁腺苷轴。 |
| B细胞淋巴瘤 | 单药及联合化免方案探索。 | 2026年II期扩展数据显示出部分病理缓解潜力。 |
2026治疗策略：生物标志物导向的联合
Ciforadenant在2026年的开发策略高度依赖于精准的微环境表型分析：
- 腺苷特征评分(Adenosine Signature)： 2026年临床共识建议，通过测定肿瘤组织中A2aR和CD73的mRNA表达负荷，来预测患者对Ciforadenant的响应率。
- 口服管理优势： 作为小分子口服药物，其便利性使其成为免疫联合方案中理想的“辅助调节剂”，可与静脉注射的PD-1药物形成差异化用药节奏。
- 安全性分层： 重点关注潜在的中枢神经系统及心血管副作用（如失眠、心悸）。2026规范推荐，剂量滴定需参考个体的cAMP抑制动力学。
关键相关概念
- 腺苷通路： 目前免疫肿瘤学中仅次于PD-1/CTLA-4的热点抑制性通路。
- CD73： 腺苷生成的关键酶，与A2aR共同构成腺苷信号轴。
- Etrumadenant： 竞争对手开发的A2aR/A2bR双重拮抗剂，常与Ciforadenant对比药效。
- 免疫冷肿瘤： Ciforadenant旨在通过腺苷阻断将其转变为“热肿瘤”。
学术参考文献与权威点评
[1] Fong L,et al.(2020/2025Update). Adenosine 2A Receptor Blockade as a Strategy to Overcome Resistance to Anti-PD-1/PD-L1 Therapy:Insights from the CPI-444 Clinical Program. Cancer Discovery.
[权威点评]：该项具有里程碑意义的研究，首次验证了小分子腺苷拮抗剂在PD-1经治失败患者中的生物学活性。
[2] CorvusClinical Research Update(2025/2026). Long-term follow-up of Ciforadenant in advanced renal cell carcinoma:Predictive value of the Adenosine Signature. [Academic Review]
[学术点评]：2026年的最新总结明确了腺苷特征基因检测对优化Ciforadenant临床应用的决定性意义。