培唑帕尼
培唑帕尼（Pazopanib），商品名维全特（Votrient），是一种口服、多靶点的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。作为一种强效的血管生成抑制剂，培唑帕尼通过阻断肿瘤血管生成所需的关键受体——主要是 VEGFR（-1, -2, -3）、PDGFR（-α, -β）以及 c-KIT，从而切断肿瘤的血液供应，达到“饿死”肿瘤的目的。临床上，它主要被批准用于晚期肾细胞癌（RCC）的一线治疗，以及既往接受过化疗的晚期软组织肉瘤（STS，脂肪肉瘤除外）的治疗。值得注意的是，培唑帕尼具有明显的肝毒性风险，且在大型头对头研究（COMPARZ）中证明了其在疗效上不劣于舒尼替尼，但在生活质量方面表现更优。
分子机制：双重阻断
培唑帕尼主要通过抑制 ATP 与细胞内激酶结构域的结合，发挥抗肿瘤作用，其机制涵盖了对肿瘤微环境和肿瘤细胞本身的双重打击。
- 抗血管生成 (Anti-angiogenesis)：
这是其核心机制。培唑帕尼强效抑制内皮细胞表面的 VEGFR-1, -2, -3。VEGFR 的激活是诱导新血管生成的关键步骤。通过阻断这一通路，培唑帕尼抑制了为肿瘤输送氧气和营养的新生血管的形成，导致肿瘤“饥饿”和退缩。同时，它也抑制周细胞上的 PDGFR，破坏血管的稳定性。 - 直接抗肿瘤效应：
部分肿瘤（如胃肠道间质瘤、部分肉瘤）直接依赖 c-KIT 或 PDGFR 信号驱动增殖。培唑帕尼通过抑制这些突变或过表达的激酶，直接诱导肿瘤细胞凋亡或停滞。 - 其他靶点：
它还对 FGFR (1,3) 和 c-Fms (CSF1R) 具有抑制活性，这可能有助于调节肿瘤免疫微环境（如抑制肿瘤相关巨噬细胞）。
[Image:VEGFR_angiogenesis_inhibition_mechanism.png|100px|培唑帕尼抑制 VEGFR/PDGFR 阻断血管生成]
临床应用：两大阵地
肾癌与肉瘤的基石药物
培唑帕尼是晚期肾癌一线治疗的标准选择之一，其优势在于与舒尼替尼相当的疗效但更佳的安全性谱系。
| 适应症 | 关键试验 | 临床地位与结果 |
|---|---|---|
| 肾细胞癌 (RCC) | VEG105192 (vs 安慰剂) COMPARZ (vs 舒尼替尼) |
晚期透明细胞癌一线治疗。COMPARZ 研究显示，培唑帕尼在 PFS 和 OS 上与舒尼替尼非劣效，但在生活质量（疲劳、手足综合征、味觉改变较少）上优于舒尼替尼。 |
| 软组织肉瘤 (STS) | PALETTE | 批准用于既往接受过化疗的晚期 STS 患者。显著延长了 PFS（4.6月 vs 1.6月）。 注意： 不适用于脂肪细胞肉瘤 (Liposarcoma) 和胃肠道间质瘤 (GIST)。 |
| 卵巢癌 | AGO-OVAR16 | 虽然研究显示 PFS 获益，但并未获得 FDA 批准用于卵巢癌维持治疗（目前主要由 PARP 抑制剂和贝伐珠单抗主导）。 |
安全警示：肝脏与心血管
培唑帕尼的耐受性总体较好，但有几个特定的副作用需要密切监测。
- 肝毒性 (黑框警告)：
可能导致严重的、甚至致命的肝损伤。必须在治疗前及治疗期间定期监测肝功能（ALT, AST, 胆红素）。 - 心血管效应：
• 高血压： 抗血管生成药物的类效应，需监测血压。
• 心脏功能： 可能导致左室射血分数 (LVEF) 下降和 QT间期延长。 - 头发颜色改变：
这是培唑帕尼一个独特且常见的副作用，患者头发可能变白或褪色 (Depigmentation)，这与 c-KIT 抑制影响黑色素生成有关。
学术参考文献与权威点评
[1] Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J, et al. (2010). Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial. Journal of Clinical Oncology. 2010;28(6):1061-1068.
[学术点评]：VEG105192 研究。培唑帕尼获批 RCC 的基石试验，证明其相比安慰剂显著延长了 PFS（9.2个月 vs 4.2个月），确立了其一线治疗地位。
[2] van der Graaf WT, Blay JY, Chawla SP, et al. (2012). Pazopanib for metastatic soft-tissue sarcoma (PALETTE): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. The Lancet. 2012;379(9829):1879-1886.
[学术点评]：PALETTE 研究。具有历史意义的试验，使培唑帕尼成为数十年来首个被批准用于非GIST软组织肉瘤的靶向新药，改变了软组织肉瘤的治疗格局。
[3] Motzer RJ, Hutson TE, Cella D, et al. (2013). Pazopanib versus sunitinib in metastatic renal-cell carcinoma. New England Journal of Medicine. 2013;369(8):722-731.
[学术点评]：COMPARZ 研究。大型头对头 III 期非劣效性试验。结果表明培唑帕尼疗效不亚于舒尼替尼，但在生活质量（如更少的手足综合征、疲劳）方面具有优势，指导了临床医生根据副作用谱进行药物选择。
[4] Sonpavde G, Hutson TE, Sternberg CN. (2014). Pazopanib for the treatment of advanced renal cell carcinoma. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2014;15(2):297-306.
[学术点评]：药物综述。详细分析了培唑帕尼的药代动力学、作用机制及在 RCC 中的临床数据，特别是讨论了其与其他 VEGF TKI 的区别。