格列替尼
格列替尼（Glesatinib，研发代码：MGCD265）是一种创新、口服、高选择性的多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。它主要针对MET（肝细胞生长因子受体）、Axl、Ron以及VEGFR家族。格列替尼通过独特的Ⅱ型抑制机制结合在激酶的非活性构象上，能够有效拦截由MET基因扩增、MET外显子14跳跃突变或MET过表达驱动的信号通路。在临床研究中，格列替尼在非小细胞肺癌（NSCLC）及其他实体瘤中展现了显著的抗肿瘤活性，特别是对于解决第一代MET抑制剂（如克唑替尼）耐药后出现的激酶区二次突变具有独特的药理学优势。
分子机制：多靶点协同拦截
格列替尼通过对肿瘤细胞生长与生存轴的精准打击，抑制恶性表型：
- Ⅱ型抑制剂策略：与传统的Ⅰ型抑制剂（结合在激酶的活性构象）不同，格列替尼结合在激酶域的DFG-out非活性构象。这种深度结合模式能够克服部分因靶点突变产生的位阻耐药。
- MET通路封锁：在MET驱动型肿瘤中，格列替尼阻断了HGF诱导的受体二聚化及自磷酸化，抑制下游Ras/MAPK和PI3K/Akt通路，诱导细胞凋亡。
- 克服EMT耐药：通过抑制Axl激酶，格列替尼能够逆转由上皮-间质转化（EMT）引起的传统EGFR-TKI耐药。
- 抗血管生成协同：对VEGFR的抑制作用不仅切断了肿瘤的血供，还能调节肿瘤微环境，增强其他疗法的渗透性。
临床意义与应用图谱
| 适应症领域 | 分子特征背景 | 临床表型与获益 |
|---|---|---|
| 非小细胞肺癌 | MET外显子14跳跃 | 针对特定变异人群显示出显著的ORR（客观缓解率），延缓疾病进展。 |
| 旁路激活耐药 | EGFR+伴MET扩增 | 联合奥希替尼，旨在攻克第三代 EGFR-TKI 耐药瓶颈。 |
| 其他实体瘤 | MET通路依赖型 | 在胃癌、甲状腺癌等具有 MET/Axl 异常表达的瘤种中展现潜力。 |
诊疗策略：精准分层与耐药管理
格列替尼的临床管理强调分子诊断前置与安全性动态监控：
- 分子筛查：必须通过NGS（二代测序）或FISH明确患者的MET扩增倍数或突变位点，精准识别获益人群。
- 垂直联合应用：在旁路耐药场景下，格列替尼常需与其他驱动基因抑制剂联用。需关注联合用药带来的叠加毒性。
- 不良反应监测：常见副作用包括腹泻、疲劳及外周水肿。对于Ⅱ型TKI，需特别监测其对心血管系统（如QT间期延长）的影响。
- 动态耐药追踪：通过液体活检（ctDNA）监测治疗过程中出现的新的激酶区突变，为后续更换三代抑制剂提供依据。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Engelman JA, et al. (2017). Glesatinib, a potent c-Met and Axl inhibitor, in patients with MET-driven non-small cell lung cancer. Journal of Clinical Oncology. 35(15):9067.[Academic Review]
[权威点评]：格列替尼在MET 14跳变及MET扩增患者中表现出了良好的靶向活性，尤其是其Ⅱ型结合机制带来的长效获益潜力。
[2] Gherardi E, et al. (2012). Targeting MET and HGF in cancer: the way forward. Nature Reviews Cancer.
[核心价值]：系统性解析了MET通路的药理性干预逻辑，为格列替尼等多靶点药物的研发奠定了基础。