替拉鲁单抗
替拉鲁单抗(Tiragolumab)**，研发代码为**MTIG7192A，是由罗氏(Roche)/基因泰克(Genentech)开发的一种全人源化TIGIT单克隆抗体（IgG1型）。作为新型“下一代”免疫检查点抑制剂的代表，替拉鲁单抗通过特异性结合T细胞及NK细胞表面的TIGIT受体，阻断其与配体PVR(CD155)的结合，从而解除免疫抑制并增强抗肿瘤应答。该药常与PD-L1抑制剂（如阿替利珠单抗）联合使用，旨在通过双重阻断抑制性通路，攻克非小细胞肺癌及食管癌等实体瘤的免疫耐药难题。
分子机制：TIGIT-PVR 轴的阻断与信号协同
替拉鲁单抗通过精准干预免疫突触中的抑制性平衡，发挥其药理作用：
- 抑制竞争性结合： TIGIT与活化受体CD226竞争相同的配体PVR。替拉鲁单抗通过占据 TIGIT 位点，使 PVR 更多地与 CD226 结合，从而将抑制信号转变为激活信号。
- 解除 NK 细胞制动： 不同于仅作用于 T 细胞的检查点，TIGIT 在 NK细胞 上高度表达。替拉鲁单抗能增强 NK 细胞对肿瘤的直接细胞毒作用。
- 联合效应： 与 PD-L1 抑制剂联合使用时，替拉鲁单抗可针对肿瘤免疫循环中的多个环节进行干预，逆转由 TIGIT 介导的免疫耐药。
核心临床研究与证据矩阵
| 试验名称 | 人群/方案 | 关键客观缓解与生存获益 |
|---|---|---|
| CITYSCAPE | 一线晚期 NSCLC；PD-L1 高表达；联合 阿替利珠。 | PFS 与 ORR 显着获益，奠定了 TIGIT 联合方案的基础。 |
| SKYSCRAPER-08 | 一线晚期食管鳞癌(ESCC)；联合阿替利珠+化疗。 | PFS 与 OS 双重获益。在亚洲人群中展现出极佳的临床应用价值。 |
| SKYSCRAPER-01 | 一线晚期 NSCLC；对比单药阿替利珠。 | 正在进行的长期随访研究，旨在确认最终生存获益。 |
诊疗策略：双重免疫检查点阻断的应用
替拉鲁单抗的临床路径体现了“**联合协同、优势互补**”的原则：
- 人群筛选指标： 研究显示，PD-L1 高表达 且伴有 TIGIT 阳性 浸润的患者获益最显著。临床决策需结合多靶点病理评估。
- 食管癌的一线强化： 针对亚洲高发的 ESCC，替拉鲁单抗联合方案已展现出挑战传统免疫联合化疗的潜力。
- 毒性闭环管理： 替拉鲁单抗联合用药通常不显著增加单药免疫治疗的毒性，但需密切关注免疫性皮疹及内分泌系统副作用。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Rodriguez-Abreu D, et al. (2022). Tiragolumab plus atezolizumab versus placebo plus atezolizumab in NSCLC (CITYSCAPE). The Lancet Oncology.
[权威点评]：该项 II 期研究首次证明了阻断 TIGIT 通路在临床应用中的可行性，开启了双重免疫检查点阻断的新纪元。
[2] Journal of Clinical Oncology. (2024Update). Primary Results from SKYSCRAPER-08: A Phase III Study of Tiragolumab plus Atezolizumab in ESCC. [Academic Review]
[学术点评]：SKYSCRAPER-08 研究的结果巩固了 TIGIT 抑制剂在食管癌一线治疗中的地位，展示了亚洲人群的独特获益。