小细胞肺癌免疫治疗 (SCLC Immunotherapy)
小细胞肺癌免疫治疗（Immunotherapy for SCLC）代表了该疾病治疗史上继铂类化疗之后的第二次革命。长期以来，SCLC 因其“免疫冷肿瘤”特性（低 MHC 表达、少淋巴细胞浸润）被视为免疫治疗的禁区。然而，基于 IMpower133 和 CASPIAN 两项里程碑式研究，PD-L1抑制剂（阿替利珠单抗、度伐利尤单抗）联合化疗已成为广泛期 SCLC 的全球标准一线方案，成功打破了 30 年来总生存期（OS）无法突破 10 个月的僵局。目前，SCLC 免疫治疗的发展方向正从单纯的检查点抑制，向靶向 DLL3 的双特异性抗体（如 Tarlatamab）、抗体偶联药物 (ADC) 以及联合 PARP抑制剂 等新型组合策略纵深发展。
历史地位：从“免疫荒漠”到“长尾效应”
SCLC 免疫治疗的成功并非一蹴而就，它经历了一个从失望到希望的过程。
| 研究阶段 | 核心发现 | 临床启示 |
|---|---|---|
| 早期探索 (PD-1 单药) | CheckMate-032 / KEYNOTE-028 | 纳武利尤单抗和帕博利珠单抗在后线治疗中 ORR 仅为 10-20%，且未能显著改善 OS。这揭示了 SCLC “冷肿瘤”的本质。 |
| 一线突破 (化疗联合) | IMpower133 (阿替利珠单抗) CASPIAN (度伐利尤单抗) |
两项研究均证实，化疗+PD-L1抑制剂可将 mOS 从 10 个月提升至 12-13 个月。虽然中位提升有限，但关键在于“长尾效应”：约 15-20% 的患者实现了长期生存（>3年），这在化疗时代是不可想象的。 |
生物学困境：高 TMB 为何低应答？
SCLC 拥有所有实体瘤中最高的肿瘤突变负荷 (TMB)，理论上应产生大量新抗原而被免疫系统识别。然而，SCLC 进化出了极强的免疫逃逸机制：
- MHC-I 类分子下调：
SCLC 细胞通过表观遗传沉默 MHC-I 类分子表达，使得 T 细胞无法“看见”肿瘤抗原。 - 神经内分泌特性：
作为神经内分泌肿瘤，SCLC 天生缺乏共刺激分子，且肿瘤微环境 (TME) 中充斥着抑制性的骨髓来源抑制细胞 (MDSCs) 和 M2 型巨噬细胞，缺乏 CD8+ T 细胞浸润（即“免疫沙漠”）。
未来方向：从“被动防御”到“主动出击”
鉴于单纯 PD-1/L1 抑制剂的瓶颈，SCLC 的免疫治疗正转向靶向特定表面抗原的主动攻击策略。
🔥 热点突破：双特异性抗体 (BiTEs)
DLL3 (Delta-like ligand 3) 是目前 SCLC 最受瞩目的靶点。它在 >80% 的 SCLC 表面高表达，但在正常组织极少表达。
- Tarlatamab： 一端结合肿瘤表面的 DLL3，另一端结合 T 细胞表面的 CD3。这种“拉郎配”机制强行将 T 细胞拉向肿瘤并激活，无需 MHC 分子呈递，直接克服了 SCLC 的 MHC 下调逃逸机制。
- DeLLphi-301 研究： Tarlatamab 在多线治疗失败的 SCLC 患者中显示出前所未有的疗效，已获 FDA 加速批准。
Tarlatamab 作用机制
其他前沿策略
- DNA 损伤修复 (DDR) 联合：
SCLC 存在复制压力。PARP抑制剂（如奥拉帕利）可诱导 DNA 双链断裂，激活 cGAS-STING 通路，增加细胞质 DNA 水平，从而招募 T 细胞，将冷肿瘤变热，增敏 PD-L1 抑制剂。 - “别吃我”信号阻断：
靶向 CD47 的抗体（如 Magrolimab）旨在恢复巨噬细胞对 SCLC 的吞噬作用。 - 新型检查点：
靶向 TIGIT (Tiragolumab) 或 LAG-3 的药物正在与 PD-L1 抑制剂联用，试图在多维度解除免疫抑制。Skyscraper-02 研究虽未达预期，但探索仍在继续。
学术参考文献与权威点评
[1] Horn L, et al. (2018). First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：破冰之作。IMpower133 研究，确立了免疫联合化疗作为 ES-SCLC 标准一线治疗的地位，是该领域 30 年来的首个重大生存获益。
[2] Paz-Ares L, et al. (2019). Durvalumab plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. The Lancet.
[学术点评]：疗效验证。CASPIAN 研究不仅证实了度伐利尤单抗的疗效，还显示了长期生存获益（3年 OS 率约为化疗组的 3 倍），强化了免疫治疗的长尾效应。
[3] Ahn MJ, et al. (2023). Tarlatamab for Patients with Previously Treated Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：双抗元年。DeLLphi-301 II期临床结果，靶向 DLL3 的 BiTE 药物 Tarlatamab 在后线难治性 SCLC 中展现出惊人的疗效和持久性，开启了非检查点免疫治疗的新时代。
[4] Gay CM, et al. (2021). Patterns of transcription factor programs and immune pathway activation define four distinct subtypes of small cell lung cancer. Cancer Cell.
[学术点评]：亚型指导。明确了 SCLC-I（炎症型）亚型对免疫治疗最为敏感，为未来的生物标志物筛选和精准免疫治疗指明了方向。