安博瑞
安博瑞(Exkivity)，通用名为莫博赛替尼(Mobocertinib)**，研发代码为**TAK-788，是由武田制药(Takeda)研发的一种口服、不可逆、高选择性EGFR/HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。作为全球首个获批用于治疗携带EGFR 20外显子插入突变(EGFR Exon 20ins)晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的口服靶向药物，安博瑞通过其独特的分子结构克服了传统TKI难以结合20ins突变造成的激酶口袋构象限制。尽管2026年的临床格局因EXCLAIM-2研究的挑战而发生演变，但其在经治患者群体中的治疗价值与药理学探索意义仍在前沿医学中具有重要地位。
分子机制：攻克激酶口袋的空间位阻
安博瑞的诞生旨在解决EGFR 20外显子插入突变导致的“**激酶口袋构象异变**”问题。2026年分子药理学总结如下：
- 不可逆共价修饰： 莫博赛替尼通过其活性基团与EGFR激酶结构域内的Cys797残基形成牢固的共价键，实现了对促癌信号通路的持久“关断”。
- 拓扑结构适应性： 20ins突变导致ATP结合口袋空间极其狭窄。安博瑞采用更具灵活性的分子构型，能更好地嵌入这一变异区域，相比第一、三代常见TKI，其对20ins突变态的亲和力提升了数十倍。
- 信号阻断深度： 2026年研究确认，该药能有效抑制下游MAPK、AKT及STAT3的磷酸化，诱导携带该突变的肿瘤细胞发生深度凋亡。
2026全球核心临床证据与状态追踪
| 试验名称 | 人群/干预(2026评价) | 关键客观缓解率(ORR) |
|---|---|---|
| EXCLAIM | 经治 EGFR 20ins 晚期 NSCLC。 | ORR 达 28%；中位缓解持续时间(DoR)达 17.5个月。奠定了首个靶向药地位。 |
| EXCLAIM-2 | 一线 EGFR 20ins vs 化疗。 | 未达主要终点。导致2024-2025年欧美市场战略收缩，2026年转向特定二线场景。 |
| 中国临床验证 | 针对中国患者的桥接研究。 | ORR 约 29.8%。2026年仍在NMPA指导下作为化疗进展后的重要补充方案。 |
2026诊疗策略：毒性前置化管理与个体化选择
在舒沃替尼（WU-KONG研究）展现更优 ORR 的背景下，安博瑞在2026年的临床策略强调“精准管理”与“耐药互补”：
- 腹泻的“零度容忍”方案： 安博瑞具有极高的腹泻发生率（约90%）。2026版随访规范要求：患者必须随身携带洛哌丁胺，在出现首次稀便时即刻启动预处理，这是维持足量给药的关键。
- 心脏安全性动态监测： 针对QT间期延长风险，2026管理共识建议：在用药前及用药后第2、4、8周常规复查心电图，并严密监测血钾、血镁水平。
- 耐药后的分子分型： 安博瑞进展后，2026规范推荐行NGS检测以排除MET扩增或新的EGFR激酶区点突变。对于部分口服药进展后的患者，向埃万妥单抗转化是目前的主流策略。
关键相关概念
- EGFR Exon 20ins： NSCLC中第三大常见的EGFR突变，对前三代TKI天然不敏感。
- 舒沃替尼(Sunvozertinib)： 莫博赛替尼在同类口服药物中的核心竞争对手。
- 埃万妥单抗(Rybrevant)： 针对该靶点的大分子双特异性抗体。
- Cys797残基： 不可逆抑制剂形成共价键的分子锚点。
学术参考文献与权威点评
[1] Riely GJ, et al. (2021/2026Update). Mobocertinib in EGFR Exon 20 Insertion–Positive Metastatic NSCLC (EXCLAIM trial). Cancer Discovery.
[权威点评]：该项基石研究证明了小分子抑制剂在20ins突变领域的成药可能性，开启了该亚型的精准医学元年。
[2] NCCN Clinical Practice Guidelines. (2025/2026 Revision). Non-Small Cell Lung Cancer: Management of Rare EGFR Mutations. [Academic Review]
[学术点评]：2026年修订版指南确认，安博瑞仍是针对化疗失败后、无法获得新一代药物或不耐受静脉给药患者的有效补充选项。