奥司替尼
奥希替尼（Osimertinib），研发代码 AZD9291，是第三代口服、不可逆的 EGFR-TKI。该药物不仅能强效抑制 EGFR 敏感突变（如 19号外显子缺失 和 L858R），更重要的是能高度选择性地针对导致第一、二代 TKI 耐药的 T790M 突变。奥希替尼具有极佳的血脑屏障穿透力，是治疗 脑转移 肺癌的首选药物。目前，它已获批用于 EGFR 突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗、二线 T790M 阳性治疗，以及作为术后辅助治疗（ADAURA 研究）以降低复发风险。
作用机制：不可逆的精准打击
奥希替尼通过与 EGFR 突变体结合发挥药理作用，其机制具备以下三个核心特征：
- 不可逆结合： 奥希替尼能与 EGFR 激酶结构域 797 位点的半胱氨酸（Cys797）残基形成永久性的共价键，从而产生持久的信号阻断作用。
- 针对 T790M 的高选择性： 第一代（吉非替尼、厄洛替尼）因无法结合存在“守门基因”T790M 突变的 ATP 结合位点而失效。奥希替尼利用其特定的侧链结构，能够绕过位阻，强效抑制 T790M 突变蛋白，且对野生型 EGFR 的抑制较弱，从而降低了脱靶毒性。
- 中枢神经系统（CNS）活性： 该药物能够有效地穿透血脑屏障。临床数据显示，奥希替尼在脑脊液中的浓度足以抑制脑转移病灶，使其成为 脑膜转移 患者的关键治疗选择。
核心临床研究矩阵
| 研究名称 | 研究人群 / 方案 | 关键数据指标 |
|---|---|---|
| FLAURA | 一线治疗 EGFR 突变阳性晚期 NSCLC。 | 中位 OS (总生存期) 达 38.6 个月；显著优于第一代 TKI 对照组。 |
| ADAURA | 早期(IB-IIIA期)术后辅助治疗。 | 将 DFS (无病生存期) 风险降低了 80%；改写了术后辅助治疗指南。 |
| AURA3 | 二线治疗 T790M 阳性耐药患者。 | PFS 显著延长 (10.1m vs 4.4m)；证实了耐药后的强效逆转能力。 |
诊疗策略：耐药管理与全程诊疗
步入 2026 年，奥希替尼的临床应用重点在于对获得性耐药的监控与应对：
- 耐药机制分层： 奥希替尼耐药后常见机制包括 C797S 突变、MET 扩增 以及小细胞肺癌转化。对于 C797S，目前第四代 TKI 正处于临床探索中。
- 联合治疗趋势： 对于 MET 扩增引起的耐药，临床常采用“奥希替尼 + 沃利替尼 (Savolitinib)”或“奥希替尼 + 赛沃替尼”的联合方案。
- 安全性预警： 需警惕 间质性肺病 (ILD) 和 QT 间期延长 等严重但少见的不良反应。长期用药患者应定期复查心脏超声和胸部 CT。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Soria JC, et al. (2018). Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer (FLAURA). The New England Journal of Medicine.[Academic Review]
[权威点评]：FLAURA 研究证明了奥希替尼作为一线方案的显著 OS 获益，确立了其一线治疗的标准地位。
[2] Wu YL, et al. (2020). Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer (ADAURA). The New England Journal of Medicine.
[临床点评]：ADAURA 试验是肺癌靶向辅助治疗的里程碑，不仅显著延长了 DFS，也极大降低了脑转移复发。