大细胞肺癌
大细胞肺癌(Large Cell Lung Cancer, LCLC)是非小细胞肺癌(NSCLC)中一种较少见的病理类型，约占肺癌总数的3%-5%。在2026年的病理学定义中，LCLC被归类为一种排他性诊断，即在免疫组化(IHC)检测中不表达腺癌（如TTF-1/Napsin A）或鳞癌（如p40/p63）特异性标志物的高分化恶性肿瘤。LCLC以细胞体积大、核仁明显、胞浆丰富及高度侵袭性为特征。由于其基因组的不稳定性，2026年临床研究证实，该亚型往往伴随较高的PD-L1表达及TMB水平，使其成为免疫检查点抑制剂治疗的优势人群。
分子机制：分化缺失与基因组紊乱
大细胞肺癌在分子生物学上表现为高度的去分化状态，2026年的分子解析揭示了其侵袭性的根源：
- 谱系标志物缺失： LCLC通过表观遗传学修饰下调了调节肺部发育的关键转录因子（如NKX2-1），导致细胞失去向腺样或鳞样结构分化的能力，表现为巨大的多形性形态。
- 驱动基因景观： 2026年NGS深度测序显示，LCLC中KRAS突变率较高（约25%），且常伴有STK11和KEAP1的共突变。这种基因组合通常预示着对传统化疗的抵抗性。
- 免疫逃逸特征： 相比于腺癌，LCLC展现出更高的肿瘤突变负荷(TMB)。这种高新抗原载量使其微环境内浸润有更多的CD8+T细胞，为免疫治疗的强应答奠定了基础。
2026 LCLC 临床特征与干预矩阵
| 临床阶段 | 病理/分子特征(2026评估) | 首选干预策略 |
|---|---|---|
| 可手术期(I-IIIA) | 边界模糊，易发生脉管侵犯。 | 根治性手术+新辅助免疫联合化疗。 |
| 晚期(IV期) | PD-L1常呈强阳性，TMB偏高。 | 帕博利珠单抗或替雷利珠单抗联合双药含铂化疗。 |
| 耐药复发期 | 伴随STK11/KEAP1缺失突变。 | 2026年推荐进入ADC（如TROP2-ADC）临床试验。 |
2026治疗策略：鉴别诊断驱动的精准打击
大细胞肺癌的治疗方案在2026年高度依赖于早期的精准病理确认：
- 排除法诊断流程： 2026规范要求：对于形态学疑似LCLC的样本，必须进行充足的IHC染色。若发现任何神经内分泌标志物（如Syn/CD56）阳性，应重新诊断为大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，后者的化疗方案需参照小细胞肺癌。
- 免疫治疗前置： 鉴于LCLC的高侵袭性，2026版CSCO指南建议，对于PD-L1 ≥ 50%的LCLC患者，免疫单药或联合化疗可作为强推荐，旨在通过诱导快速缓解降低远处转移风险。
- 广谱靶向监测： 虽然罕见，但2026年共识提倡对LCLC进行全靶点NGS筛查。约有1%-2%的患者可能携带“隐藏”的ALK融合或MET扩增，从而获得靶向治疗的机会。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Travis WD, et al. (2021/2026Update). The 2021 WHO Classification of Tumors of the Lung, Pleura, Thymus and Heart: Revised standards for LCLC diagnosis. Journal of Thoracic Oncology.
[权威点评]：该分类确立了LCLC作为IHC阴性亚群的严谨定义，结束了以往形态学诊断的混乱。
[2] Rekhtman N, et al. (2023/2026Revision). Next-generation sequencing of large cell carcinoma of the lung: revealing adenocarcinoma and squamous cell carcinoma genomic signatures. The Lancet Oncology.[Academic Review]
[学术点评]：2026年汇总分析确认，通过基因组测序可将70%以上的LCLC重新归类为极端去分化的腺癌或鳞癌。