肿瘤新抗原

来自医学百科


肿瘤新抗原（英文名：Tumor Neoantigen），又称肿瘤特异性抗原（Tumor-Specific Antigen, TSA），是指由肿瘤细胞基因组发生的非同义突变（如点突变、插入缺失、基因融合等）产生的、仅存在于肿瘤细胞表面而不在正常细胞表达的异常多肽。

这些异常多肽若能被 **MHC I类分子** 或 **MHC II类分子** 成功呈递，并被 **T细胞** 识别为“非我”（Non-self）物质，就能引发强烈的特异性抗肿瘤免疫反应。

与传统的**肿瘤相关抗原**（TAA，如HER2、CEA）不同，新抗原不受中枢免疫耐受（Central Tolerance）的影响，具有更高的免疫原性和安全性，是**癌症疫苗**和**TCR-T疗法**最理想的靶点[1]。


产生机制[编辑 | 编辑源代码]

新抗原的产生是一个多步骤的生物学过程：

  1. 基因突变：肿瘤细胞发生体细胞突变（Somatic Mutation），导致编码的蛋白质序列改变。
  2. 蛋白加工：突变蛋白在细胞内被蛋白酶体降解为短肽。
  3. MHC结合：含有突变位点的短肽（表位）进入内质网，如果其与患者自身的 **HLA** 分子具有高亲和力，就会形成“MHC-肽”复合物。
  4. T细胞识别：复合物被呈递到细胞表面。如果T细胞受体（TCR）能识别该突变表位，T细胞就会被激活并杀伤肿瘤。

分类[编辑 | 编辑源代码]

1. 个性化新抗原 (Private Neoantigens)[编辑 | 编辑源代码]

  • 特点：绝大多数新抗原属于此类。它们源于患者特有的随机突变，不同患者之间完全不同。
  • 应用：需要进行个体化定制的 mRNA 疫苗或多肽疫苗。

2. 共享新抗原 (Shared/Public Neoantigens)[编辑 | 编辑源代码]

  • 特点：源于某些高频发生的驱动基因突变，存在于许多患者中。
  • 例子：
    • **KRAS G12C/G12D**：常见于肺癌、结直肠癌和胰腺癌。
    • **TP53** 热点突变。
    • **BRAF V600E**。
  • 应用：可开发通用的“货架型”（Off-the-shelf）疫苗或TCR-T药物。

新抗原 vs. 肿瘤相关抗原 (TAA)[编辑 | 编辑源代码]

特征 肿瘤新抗原 (Neoantigen) 肿瘤相关抗原 (TAA)
来源 肿瘤特有的基因突变 正常细胞也有表达（但在肿瘤中过表达）
免疫原性 高（被视为外来病原体） 低（受自身免疫耐受机制限制）
安全性 极高（不误伤正常组织） 存在脱靶毒性风险（On-target, off-tumor）
例子 KRAS G12C, IDH1 R132H HER2, CD19, MAGE-A3, NY-ESO-1

AI预测与筛选[编辑 | 编辑源代码]

由于人体HLA分子的多态性极高，如何从海量的基因突变中准确预测出哪一个能成为有效的新抗原，是目前行业的最大挑战。**人工智能**（AI）在此领域发挥了决定性作用。

典型的新抗原筛选流程（Pipeline）包括：

  1. 全主要组测序 (WES)：对比肿瘤组织与正常血液，找出体细胞突变。
  2. HLA分型：确定患者的 HLA 类型。
  3. AI算法预测：利用深度学习模型（如 **NetMHCpan**、**MHCflurry**、**DeepNeo**）预测突变肽与HLA的结合亲和力（Binding Affinity）以及免疫原性。
  4. 体外验证：合成多肽进行ELISpot等实验验证。

临床应用[编辑 | 编辑源代码]

1. 癌症疫苗[编辑 | 编辑源代码]

将筛选出的新抗原序列制成 **mRNA疫苗**（如Moderna、BioNTech的技术路径）或合成长肽疫苗，注射入患者体内，训练免疫系统主动识别并攻击肿瘤。

2. TCR-T 疗法[编辑 | 编辑源代码]

利用基因工程技术，将能特异性识别新抗原的 TCR 序列转导给患者的 T 细胞，使其具备精准杀伤力。

3. 伴随诊断[编辑 | 编辑源代码]

    • 肿瘤突变负荷**（TMB）：TMB 越高，产生新抗原的概率越大，患者对 **PD-1** 抑制剂治疗的响应率通常也越高[2]。

参见[编辑 | 编辑源代码]

参考文献[编辑 | 编辑源代码]

[3] [4] [5]

  1. ↑ Schumacher TN, Schreiber RD. Neoantigens in cancer immunotherapy. Science. 2015.
  2. ↑ Yarchoan M, et al. Tumor Mutational Burden and Response Rate to PD-1 Inhibition. N Engl J Med. 2017.
  3. ↑ Sahin U, Türeci Ö. Personalized vaccines for cancer immunotherapy. Science. 2018.
  4. ↑ Ott PA, et al. An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma. Nature. 2017.
  5. ↑ Tran E, et al. Cancer immunotherapy based on mutation-specific CD4+ T cells in a patient with epithelial cancer. Science. 2014.
取自“https://www.yiliao.com/index.php?title=肿瘤新抗原&oldid=310355”