GARNET
GARNET 研究（NCT02715284）是一项评估 PD-1 抑制剂 多斯塔利单抗 (Dostarlimab) 在晚期实体瘤患者中安全性、药代动力学及临床活性的多中心、开放标签、单臂 I 期扩展研究。该研究因其在 dMMR/MSI-H 亚型亚群（尤其是子宫内膜癌与泛实体瘤）中的卓越响应率而声名大噪。在 2026 年的免疫治疗体系中，GARNET 的数据不仅支持了 Dostarlimab 在全球范围内的监管审批，更深刻验证了“不限癌种”（Agnostic-cancer）治疗逻辑在错配修复缺陷肿瘤中的成功应用。
分子机制：PD-1 阻断与 dMMR 高免疫原性的耦合
GARNET 研究的成功本质上是 PD-1 阻断剂与特定遗传背景肿瘤相互作用的胜利。其底层药理逻辑如下：
- 受体高亲和力结合： Dostarlimab 与 PD-1 的结合界面经过优化，能强力阻断 PD-L1 和 PD-L2 信号。GARNET 数据显示，该药能实现外周 T 细胞 PD-1 受体的全覆盖，且解离速率极慢。
- 释放 dMMR 细胞的新抗原： [Image: Comparison of T-cell infiltration between dMMR and pMMR tumors in GARNET samples] dMMR 肿瘤因错配修复系统瘫痪，基因突变率（TMB）比常规肿瘤高出 10-100 倍。这些突变产生的海量新抗原在 Dostarlimab 解除免疫刹车后，能诱导强烈的多克隆 T 细胞攻击。
- 持久的免疫记忆： GARNET 长期随访显示，一旦患者产生缓解（PR/CR），其缓解持续时间（DoR）具有明显的“平台期”，这在 2026 年被认为是由于 ICI 重塑了抗肿瘤免疫微环境。
GARNET 核心队列临床数据对比 (2026 总结版)
| 队列编号 | 人群描述 (经治晚期) | 核心疗效 (ORR) |
|---|---|---|
| Cohort A1 | dMMR/MSI-H 子宫内膜癌 (EC) | 45.5% (DCR: 63.3%) |
| Cohort A2 | pMMR/MSS 子宫内膜癌 (EC) | 15.4% (有限缓解，但具有临床意义) |
| Cohort F | dMMR/MSI-H 非内膜癌实体瘤 (泛瘤种) | 43.1% (胃肠道、肺癌、生殖系统等) |
2026 临床治疗策略建议
基于 GARNET 研究的深远影响，SinoCellGene 对其临床转化路径总结如下：
1. 全员 MMR 预检： 临床实践中应对所有晚期实体瘤患者进行 dMMR 筛查（IHC 或 NGS），GARNET 证明了这是识别 Dostarlimab 高获益人群的“入场券”。
2. 序贯用药逻辑： 在内膜癌一线化疗进展后，GARNET 模式的二线免疫单药已成为标准方案。
3. 跨瘤种“异病同治”： 对于罕见瘤种（如 dMMR 的胰腺癌或小肠癌），GARNET 的 Cohort F 提供了坚实的异病同治证据。
4. 安全性前置管理： GARNET 显示其 irAEs 总体可控，但需特别监测免疫相关性甲状腺功能异常及结肠炎。
关键相关概念
- 1. Dostarlimab： GARNET 研究的核心试验药物，全人源 IgG4 型抗 PD-1。
- 2. dMMR： 错配修复功能缺陷，GARNET 疗效的关键预测指标。
- 3. 泛瘤种治疗 (Tissue-agnostic)： GARNET 研究推动的“论基因分型而非发病部位”治疗理念。
- 4. RUBY 研究： Dostarlimab 的一线子宫内膜癌研究，是 GARNET 的关键延续。
- 5. MSI-H： 高微卫星不稳定性，与 dMMR 高度相关联。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Oaknin A, et al. (2020/2025 update). Clinical Activity and Safety of the Anti-Programmed Death 1 Monoclonal Antibody Dostarlimab for Patients With Recurrent or Advanced Mismatch Repair-Deficient Endometrial Cancer: A Nonrandomized Phase 1 Clinical Trial (GARNET). JAMA Oncology.
[点评]：GARNET 研究的首个核心队列报告，直接推动了 FDA 对内膜癌适应症的快速审批。
[2] Andre T, et al. (2022/2026 Archive). Dostarlimab in advanced dMMR solid tumors: results from the pan-tumor cohort of the GARNET study. Journal for ImmunoTherapy of Cancer (JITC).
[点评]：确立了 Dostarlimab 在非内膜癌的 dMMR 实体瘤中的泛瘤种价值。