内拉替尼
内拉替尼（Neratinib，商品名：贺俪安 / Nerlynx）是一种口服、强效、不可逆的 泛 HER 家族 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。它通过与 EGFR（HER1）、HER2 和 HER4 激酶域的 ATP 结合位点形成 共价结合，从而永久性阻断下游信号传导。临床上，内拉替尼主要用于 早期 HER2 阳性乳腺癌 患者在接受 曲妥珠单抗（赫赛汀）辅助治疗后的 强化辅助治疗，以及联合 卡培他滨 用于晚期或转移性 HER2 阳性乳腺癌。其显著的临床特征是能有效降低脑转移风险，但伴随较高的 腹泻 发生率，需进行规范化不良反应管理。
分子机制：不可逆的泛 HER 封锁
内拉替尼作为第二代 TKI，其药理优势在于对 ErbB 家族信号轴的彻底阻断：
- 不可逆共价结合： 内拉替尼分子中含有高度活性的迈克尔加成受体，能与 EGFR 激酶域的 Cys797 以及 HER2 激酶域的 Cys805 残基形成共价键。这种结合是永久性的，直到新的受体蛋白重新合成。
- 泛 HER 抑制谱： 相比第一代可逆抑制剂（如 拉帕替尼），内拉替尼能同时抑制 EGFR、HER2 和 HER4 的同源及异源二聚化，产生的信号抑制效力更为持久。
- 克服脑转移： 内拉替尼分子量较小，具有良好的中枢神经系统（CNS）渗透性，能显著延缓 HER2 阳性患者 脑转移 的发生并控制已有病灶。
临床矩阵：核心试验与获批指征
| 临床试验 | 主要终点 | 受试人群 | 核心发现 |
|---|---|---|---|
| ExteNET 研究 | 5年 iDFS (无病生存) | 早期 HER2+ 乳腺癌 (曲妥珠术后) | 显著降低复发风险，尤其是 HR 阳性 患者获益最大。 |
| NALA 研究 | PFS / 脑转移控制 | 晚期/转移性 HER2+ 乳腺癌 | 内拉替尼+卡培他滨显著优于拉帕替尼方案，减少脑转移干预。 |
| SUMMIT 研究 | ORR (客观缓解) | HER2 突变 (非扩增) 实性瘤 | 在肺癌、胆道癌等罕见 HER2 突变中展现活性。 |
治疗策略：强化辅助与不良反应管理
- 强化辅助治疗： 对于高危 HER2+ 患者（如淋巴结阳性、PCR 未达标），在完成一年 曲妥珠单抗 后，序贯使用一年内拉替尼可进一步清除微小残留病灶（MRD）。
- 腹泻管理（关键）： 内拉替尼导致的 腹泻 多发生在用药第一周。目前的临床策略强制要求在首个疗程同步预防性使用 洛哌丁胺（易蒙停），或采用 剂量递增 方案（从 120mg/160mg 逐渐增至 240mg）以提高耐受性。
- 脑转移防护： 由于其优异的入脑性能，内拉替尼已成为 HER2 阳性 脑膜转移 或多发脑转移患者方案中的核心组成部分。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Martin M, et al. (2017). Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in patients with HER2-positive breast cancer (ExteNET): 5-year analysis. The Lancet Oncology.
[基础点评]：该研究确立了内拉替尼在强化辅助治疗中的标准地位，特别是对于高风险患者。
[2] Saura C, et al. (2020/2026 更新). Neratinib Plus Capecitabine Versus Lapatinib Plus Capecitabine in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer (NALA). Journal of Clinical Oncology.
[学术点评]：[Academic Review] 详尽展示了内拉替尼在晚期治疗中相比一代药物在 PFS 和 CNS 获益上的显著优势。